Roger Radcliffe es un aspirante a compositor que vive en Londres, Inglaterra, en un mísero piso de soltero. Su perro dálmata, Pongo, decide observar a las mujeres y a sus perros que pasean por la calle hasta encontrar parejas adecuadas para ambos. Al ver a una mujer llamada Anita y a su dálmata Perdita, Pongo arrastra a Roger al parque para concertar una cita. Roger y Anita se enamoran y se casan, al igual que Pongo y Perdita.

La familia adquiere una niñera y se muda a una pequeña casa adosada cerca de Regent's Park. Perdita se queda embarazada de una camada de 15 cachorros. La antigua compañera de colegio de Anita, Cruella de Vil, malcriada y obsesionada con los pelos, pasa por allí y pregunta por la llegada de los cachorros, lo que provoca miedo y desconfianza en la familia. En respuesta, Roger escribe una canción de jazz para burlarse de ella. Cuando nacen los cachorros, uno de ellos parece nacer muerto, pero Roger consigue salvar su vida. Cruella irrumpe de nuevo y exige comprar los cachorros. Roger finalmente se enfrenta a ella y le dice que los cachorros no están en venta; furiosa, Cruella jura vengarse.

Unos meses más tarde, Nanny acuesta a los cachorros tras una noche de televisión, mientras Pongo y Perdita salen a pasear con Roger y Anita. Horace y Jasper Baddun, dos ladrones contratados en secreto por Cruella, se hacen pasar por hombres de una compañía eléctrica y roban los cachorros. En respuesta, los Radcliff reclutan a Scotland Yard y ponen anuncios en todos los periódicos. Roger sospecha inmediatamente de Cruella, pero la investigación policial no ofrece pruebas contra ella.

Los dálmatas se ponen en contacto con Danny, el gran danés de Hampstead, que utiliza la cadena de cotilleos Twilight Bark para transmitir su petición de ayuda a los perros de toda Inglaterra. En Withermarsh, Suffolk, el viejo Towser, el sabueso, pasa la voz al Coronel, un perro pastor, y a su amigo felino, el sargento Tibbs. Investigan el cercano "Old De Vil Place", donde se había oído ladrar a los cachorros dos noches antes. Tibbs se cuela dentro y casi es asesinado por Jasper, pero escapa. El Coronel envía a Londres la noticia de que los cachorros han sido encontrados. Pongo y Perdita salen por una ventana trasera y comienzan un largo viaje campo a través, cruzando un río inundado y helado y corriendo por la nieve hacia Suffolk.

Mientras tanto, Cruella les dice a los Baddun que la policía les sigue la pista. Les ordena que maten y despellejen a todos los perros antes del amanecer. Cuando se va, Tibbs ayuda a los cachorros a escapar por un agujero en la pared, pero los Baddun se dan cuenta y los persiguen. El Coronel se reúne con Pongo y Perdy y les cuenta el problema. Los dos dálmatas atacan a Jasper y Horace, destruyendo parte de la casa y dando tiempo a los cachorros a huir. Pongo y Perdita se reúnen con su camada de 15 en la granja del Coronel y Tibbs, sólo para descubrir que hay 84 cachorros más con ellos. Al enterarse por Tibbs de que Cruella pretende hacer abrigos con ellos, Pongo y Perdita deciden llevarse a los 99 cachorros a casa.

Los dálmatas inician su camino de vuelta a casa, perseguidos por los Badduns. Toda el agua se ha convertido en hielo, así que los perros utilizan los arroyos para no dejar huellas. Se refugian de una ventisca en una granja lechera con un amistoso collie y algunas vacas, y luego se dirigen a Dinsford, donde se encuentran con un labrador negro, que los espera en una herrería. Cruella y los Badduns los alcanzan, así que Pongo hace que toda su familia se enrolle en una chimenea de hollín para disfrazarse de otros labradores. El labrador les ayuda a subir a un camión de mudanzas con destino a Londres, pero la nieve derretida cae sobre Lucky y deja al descubierto sus manchas. Cruella le persigue y trata de sacar el camión de mudanzas de la carretera. Los Badduns, en su camión, intentan lo mismo y accidentalmente chocan con el coche de Cruella, lo que hace que ambos vehículos caigan en una zanja. La furgoneta sigue hacia Londres mientras Cruella hace un berrinche; Jasper, harto, la manda callar.

De vuelta a Londres, una triste Nanny y los Radcliff intentan disfrutar de la Navidad y de la riqueza que han adquirido gracias a la canción sobre Cruella, que se ha convertido en un gran éxito radiofónico. Los dálmatas cubiertos de hollín inundan de repente la casa. Al quitar el hollín y contar la enorme familia de perros, Roger decide utilizar el dinero de su canción para comprar una gran casa en el campo, formando una "Plantación de Dálmatas". Todos los perros de Londres comienzan a ladrar, celebrando el regreso de los cachorros dálmatas y sus padres.