Cinco años después de los acontecimientos de la película anterior, Gaylord "Greg" Focker se prepara para celebrar la fiesta de quinto cumpleaños de sus gemelos Samantha y Henry. Las cosas parecen torcerse cuando el suegro de Greg, Jack Byrnes, lo visita. Recientemente, a Jack le han diagnosticado una enfermedad cardíaca y se ha amargado por el divorcio de su hija Debbie de su marido Bob (su matrimonio fue el acontecimiento social de la primera película y la forma en que Jack y Greg se conocieron), por engañarla con una enfermera. El plan original de Jack era declarar a Bob su sucesor como cabeza de la familia Byrnes, pero decide pasar el papel a Greg, nombrándolo "El Godfocker". A pesar de que Greg acepta el papel a regañadientes, Jack reanuda su espionaje sobre él y comienza a sospechar de su infidelidad cuando lo ve con la representante de la droga Andi García, que coquetea abiertamente con él, y la presencia de píldoras de erección Sustengo en la casa de Greg hace que Jack piense que Greg ya no se siente atraído sexualmente por su esposa Pam. Además, Jack empieza a dudar de la capacidad de Greg para mantener a su familia cuando se muestra reacio a enviar a sus hijos a un colegio privado.

Durante una conferencia médica de promoción de Sustengo, Greg conoce a Bob en un bar. Bob le cuenta a Greg la intención original de Jack de nombrarlo como sucesor, "El Padre Bob", y su alivio y felicidad por dejar a la familia de Jack hace que Greg se sienta ligeramente incómodo. Mientras tanto, Jack habla con Pam sobre la posibilidad de divorciarse de Greg y retomar su relación con su ex-prometido, Kevin Rawley. Finalmente, tras una discusión en una clínica, Greg se escapa a la nueva casa inacabada de él y Pam, donde aparece Andi. Ella intenta animarle con comida china y vino, pero bebe tanto vino (tomando también muchas pastillas para la erección) que se emborracha en exceso y se propasa sexualmente de forma excéntrica y extremadamente agresiva con Greg. Jack, con el pretexto de buscar a Greg para disculparse con él y llevarlo a casa, se detiene en la casa y ve a través de la ventana lo que parece ser Greg y Andi teniendo sexo, aunque en realidad Greg está tratando de rechazar los avances de Andi. Asqueado, Jack se marcha y les dice a Dina y a Pam que no ha podido encontrar a Greg.

Los padres de Greg, Bernie y Roz, se reúnen con la familia en la fiesta de cumpleaños de los gemelos al día siguiente. Enfurecido por la aparente infidelidad de Greg, Jack se enzarza con él en una pelea física, a pesar de que Greg afirma que Andi estaba borracha y que la estaba desairando. La pelea termina con Jack teniendo un ataque al corazón y colapsando, y Greg rápidamente haciéndose cargo de la situación y cuidando a Jack. Mientras los paramédicos se lo llevan, Jack admite en voz baja que cree a Greg después de palpar su arteria carótida, que permanecía estable mientras Greg afirmaba su inocencia. Impresionado con Greg por su integridad y rapidez mental, Jack aprueba que Greg sea "El Gregfocker".

Cuatro meses después, el día de Navidad, los padres de Greg y Pam vienen a pasar la Navidad con ellos en su nueva casa. Los padres de Greg (que son judíos) le regalan a Jack una kippah, informándole de que mientras lo cuidaban han rastreado sus raíces familiares y han descubierto que es en parte judío (lo que no impresiona a Jack). Bernie informa a Greg y Pam de que él y Roz han vendido su casa de Miami y se mudan a Chicago, a sólo dos casas de la suya. Jack y Dina deciden que también se mudarán, porque también quieren estar cerca de sus nietos. Greg y Pam intentan disuadir a sus respectivos padres de la idea.