La película comienza en el año 1950. Es Halloween y un Harvey Pekar de 11 años se niega a disfrazarse de superhéroe para pedir dulces. La escena cambia a un Harvey adulto (Paul Giamatti), que camina por las calles de Cleveland. Luego aparece el Harvey Pekar real en un montaje de estilo documental.

La narración se retoma en 1975, cuando un Harvey con voz rasposa visita a un médico de garganta y muestra hipocondría. La esposa de Harvey decide que su estilo de vida "plebeyo" ya no le sirve; sin poder hablar, Harvey no puede convencerla de que no lo abandone. Unos meses después, un Harvey deprimido se encuentra en su trabajo de archivero en el hospital de veteranos. El Sr. Boats (Earl Billings) se acerca para ofrecerle un consejo: las palabras de un poema de Elinor Wylie.

En una escena del documental, el verdadero Harvey Pekar habla de sus años como coleccionista/vendedor de discos usados a tiempo parcial. La narración se remonta a 1962. Mientras busca discos viejos en una venta de garaje, Harvey conoce al tímido ilustrador de tarjetas de felicitación Robert Crumb (James Urbaniak). Se establece una amistad en torno a un amor compartido por el jazz y los cómics.

Volviendo a 1975, un Crumb ahora famoso está de vuelta en Cleveland para una visita. Con su matrimonio acabado, Harvey se siente solo y frustrado: quiere dejar una huella en el mundo. Después, un momento aleccionador en la sección de archivos de "fallecidos" del hospital de veteranos lleva a Harvey a intentar dibujar sus propias historias, pero su falta de talento para el dibujo se lo impide. Un incidente en el supermercado lo reanima, mientras su subconsciente animado lo acosa: "¿Vas a quedarte ahí en silencio o vas a dejar una marca?". Inspirado, Harvey se queda despierto toda la noche escribiendo. En una cafetería con Crumb, Harv le propone un nuevo tipo de cómic. Le muestra a Bob los guiones en los que ha estado trabajando y Crumb se ofrece a ilustrarlos para él.

Un montaje de momentos cotidianos clásicos de Pekar culmina con Harvey mostrando con orgullo American Splendor nº 1 a sus compañeros de trabajo de VA. La narración avanza hasta 1984. Harvey ha publicado ocho números de American Splendor con gran éxito de crítica, pero con escasos beneficios económicos; sigue siendo un "archivero chapucero". Harvey se encuentra con Alice Quinn (Maggie Moore), una mujer que conoció brevemente en la universidad. Se ponen al día de sus vidas y hablan de la novela Jennie Gerhardt de Theodore Dreiser. Harvey sale de su encuentro sintiéndose más solo que nunca.

Mientras tanto, en Delaware, Joyce (Hope Davis) está frustrada con su compañero de la tienda de cómics, que le ha vendido su copia de American Splendor #8. Le escribe a Harvey, éste le responde y descubren que son almas gemelas. Joyce viaja a Cleveland para conocer a Harvey en persona. La cita comienza con un apretón de manos y una cena en un restaurante familiar local. De vuelta al apartamento de Harvey, Joyce sufre un ataque de náuseas y vómitos. Un preocupado Harvey le ofrece un té de manzanilla. Encantada, Joyce sugiere que "se salten todo el tema del noviazgo" y se casen.

Una semana más tarde, Harvey ve a su colega de la VA Toby Radloff (Judah Friedlander) sentado en su coche comiendo unas patatas fritas de White Castle. Toby se dirige a Toledo para ver la nueva película Revenge of the Nerds. Mientras tanto, Harvey se dirige a Delaware para casarse con Joyce y ayudarla a mudarse a Cleveland.

Sentada junto al verdadero Harvey, la verdadera Joyce Brabner habla de cómo fue convertirse en un personaje de las historias de Harvey.

Ya casados, Harvey y Joyce van a una proyección de Revenge of the Nerds con Toby. Joyce y Toby encuentran la película inspiradora, y Harvey la encuentra insípida. De vuelta a su apartamento, Joyce lucha por sentirse en casa entre todas las cosas de Harvey. Su disputa se ve interrumpida por un mensaje de un productor teatral que quiere convertir American Splendor en una obra de teatro. Harvey y Joyce viajan a Los Ángeles para ver American Splendor: The Play. Las cosas por fin se ponen en el camino de Harvey. Pero su ascenso se complica por las luchas emocionales de Joyce. Ella quiere una familia. Sus deseos vuelven a quedar a un lado porque un productor llama para ofrecer a Harvey la oportunidad de ser un invitado en Late Night with David Letterman.

Casi a su pesar, Harvey es un éxito en el programa y vuelve para hacer varias apariciones. Mientras tanto, Toby se convierte en una estrella de la MTV. De vuelta a Cleveland, un hombre reconoce a Harvey del programa de Letterman, pero no por las razones "correctas". Harvey está enfadado e insatisfecho. Mientras tanto, Joyce busca su propia realización, como creadora y como activista. En contra de los deseos de Harvey, ella se marcha a una conferencia sobre la paz, dejándole a él sin rumbo. Una noche solitaria, Harvey descubre un misterioso bulto en la ingle.

Joyce sigue fuera en su misión, y un asustado y amargado Harvey hace otra aparición en el programa de Letterman. Se pone una camiseta de "En huelga contra la NBC" y el programa va cuesta abajo desde entonces, terminando en el caos. Joyce finalmente regresa, pero descubre el bulto de Harvey. A Harvey le diagnostican un linfoma. Joyce le sugiere que haga un cómic de todo el asunto, pero Harvey sólo quiere morir. Sin inmutarse, Joyce contrata a Fred, un artista, para que ilustre la experiencia. Fred lleva a su hija Danielle a su primera sesión de ideas, y Joyce queda prendada de la chica. Harvey acepta a regañadientes participar en el cómic y le pide a Fred que siga trayendo a Danielle.

El tratamiento de Harvey es traumático y tumultuoso. Una noche, un Harvey aturdido se pregunta si es real o si sólo es un personaje de un cómic, y si la historia terminará o continuará si él muere. En una toma continua, Harvey deambula por un paisaje onírico, reflexionando sobre otros individuos que encuentra en la guía telefónica de Cleveland que también se llaman Harvey Pekar.

Un año más tarde, Harvey y Joyce firman la obra "Our Cancer Year". Harvey es declarado libre de cáncer. Adoptan a Danielle y Harvey se adapta a ser padre. El verdadero Harvey se retira del hospital de veteranos y la película termina con un abrazo de grupo.