Abby (Amy Poehler) decide celebrar el 50 cumpleaños de su amiga Rebecca (Rachel Dratch) con una escapada de fin de semana a pesar de las protestas de Rebecca, que quiere una celebración discreta. Abby, Rebecca y cuatro de sus amigas, a las que conocen desde que eran jóvenes camareras, deciden pasar el fin de semana juntas en Napa.

En lugar de permitir que las mujeres se relajen y beban, Abby quiere que se atengan a un horario estricto, una forma de tomar el control, ya que, sin que el resto de sus amigas lo sepan, ha perdido recientemente su trabajo. Todas las demás amigas están luchando con sus propios problemas: Rebecca niega que su marido sea desatento y que sus amigas le odien; Naomi (Maya Rudolph) tiene miedo de recibir los resultados de las pruebas de su médico; la exitosa empresaria Catherine (Ana Gasteyer) siente que el resto de las amigas la dejan de lado; Val (Paula Pell) busca el amor; y Jenny (Emily Spivey), una escritora depresiva, simplemente se siente miserable en la vida.

El viernes, las amigas comen en un restaurante caro, donde Val coquetea con su camarera, Jade.

A la mañana siguiente, las mujeres reciben una siniestra lectura de tarot de una mujer llamada Lady Sunshine. Después, se van de copas por Napa. Al final de la visita, Abby se enfada con las otras mujeres por no cumplir con su horario. Cuando Rebecca va a hablar con ella sobre su actitud, Abby le revela que ha perdido su trabajo. Enfadada, Abby tira su agenda y las mujeres deciden ir a la inauguración de la galería de arte de Jade.

Se sorprenden de que el arte de Jade esté relacionado con La Niñera. Durante una sesión de preguntas y respuestas, Abby despotrica sobre cómo las generaciones más jóvenes lo tienen demasiado fácil, pero termina su discurso diciendo que son Fran Fine (en referencia al personaje de Fran Drescher en la serie La niñera), lo que hace que los asistentes al arte crean que ella forma parte de la exposición. Val se queda para coquetear con Jade, pero cuando intenta invitarla a salir, Jade asume que está tratando de comprar un cuadro; humillada, Val acepta comprarlo.

Al volver a casa borracha y abatida, Abby recibe una proposición de Devon, el ama de llaves (Jason Schwartzman), y se acuesta con él.

A la mañana siguiente, Naomi va a desearle a Rebecca un feliz cumpleaños. La encuentra en el suelo, tras haberse echado la espalda. Rebecca revela que pasar la noche en el suelo la llevó a la epifanía de que odia su vida. Accede a cumplir el horario de Abby; todas las mujeres, excepto Catherine, a la que no encuentran, van a almorzar. Catherine finalmente llega y acusa a las otras mujeres de intentar dejarla fuera. Naomi le dice que está encerrada en una profecía autocumplida, ya que el trabajo significa que no tiene tiempo para sus amigas y el no pasar más tiempo con sus amigas la hace trabajar más. Naomi revela entonces que ella también tiene problemas, ya que está esperando los resultados de una prueba de BRCA1 y BRCA2. A continuación, abandona el restaurante. Después de que Rebecca le diga a Abby que el fin de semana de cumpleaños es más para ella que para Rebecca, Abby también se marcha.

Naomi y Abby son perseguidas por el resto de las mujeres en un carrito de golf. Naomi es mordida en el tobillo por una serpiente; como no tienen cobertura en el móvil, Val decide correr por la ladera de la empinada colina en la que se encuentran para pedir ayuda. Una a una, las otras mujeres siguen a Val por la ladera de la colina. Catherine es la última en bajar y da un emotivo discurso en la cima de la colina acerca de por qué está planeando rechazar una lucrativa oportunidad de trabajo para pasar más tiempo con sus amigas, un discurso que ellas no escuchan.

Al llegar al hospital, se enteran de que Naomi está bien. Catherine también llama al médico por ella y se entera de que los análisis de sangre de Naomi han dado negativo.

Esa noche, las mujeres se sientan a beber e invitan a la solitaria dueña de la casa en la que se alojan, Tammy (Tina Fey), a unirse a ellas.