La película se construye a partir de tres historias distintas unidas por un accidente de coche que une brevemente a los personajes.

Octavio y Susana

Octavio (Gael García Bernal) está enamorado de la mujer de su hermano, Susana (Vanessa Bauche), y le disgusta la forma en que la maltrata su hermano Ramiro (Marco Pérez). Octavio intenta convencerla de que huya con él. El matón local Jarocho, feliz después de ganar en una pelea de perros, deja a su perro suelto sobre algunos vagabundos y es amenazado por un vagabundo que empuña un machete. Al final, Jarocho ataca con su perro al rottweiler de Octavio, Cofi, pero su propio perro es asesinado. Enterado de esto por su amigo Jorge y necesitando dinero para comenzar su nueva vida con Susana, Octavio decide involucrarse en la escena de las peleas de perros. Jarocho sigue introduciendo nuevos perros en las peleas, sólo para que Cofi los mate. Octavio gana suficiente dinero para huir con Susana, y paga a Mauricio, el dueño del local de peleas de perros, para que Ramiro reciba una paliza. Asustado, Ramiro roba el dinero y se va con Susana. Con problemas económicos, Octavio acepta un reto de Jarocho para participar en una pelea de perros privada, sin apuestas externas. Cofi está a punto de ganar, pero Jarocho le dispara. El enfurecido Octavio apuñala a Jarocho en el estómago. Perseguido por los matones de Jarocho, Octavio se ve inmerso en una persecución en coche con Jorge y el herido Cofi. Jorge muere y Octavio queda malherido.

Daniel y Valeria

El editor de revistas Daniel (Álvaro Guerrero) deja a su familia para vivir con su amante Valeria (Goya Toledo), una supermodelo española. El día que se van a vivir juntos, la pierna de Valeria se rompe gravemente en el accidente de coche de Octavio y no puede seguir trabajando como modelo. Un día, mientras Valeria se recupera en el apartamento de Daniel, su perro Richie desaparece bajo una tabla del suelo rota y permanece allí durante varios días. La desaparición del perro desencadena serias tensiones en la pareja, provocando numerosas peleas que hacen dudar de su relación a ambas partes. Daniel llama a su distanciada esposa para escuchar su voz, sugiriendo que se arrepiente de haberla dejado por Valeria. Al intentar rescatar al perro, Valeria vuelve a lesionarse la pierna; Daniel la encuentra horas después. La nueva lesión en la pierna de Valeria provoca una grave trombosis arterial y, finalmente, gangrena. Le amputan la pierna, lo que pone fin a la carrera de modelo de Valeria. Mientras está en el hospital, Daniel rescata a Richie del suelo. Sin embargo, Valeria se da cuenta de que su vida está arruinada. Conduce tranquilamente su silla de ruedas a través del desguace y se asoma a la ventana esperando ver una valla publicitaria con su imagen, pero descubre que la han quitado.

El Chivo y Maru

El vagabundo que aparece ocasionalmente en la historia de Octavio se revela como un sicario profesional llamado El Chivo (Emilio Echevarría). Leonardo, un comandante de policía corrupto, cuenta que El Chivo es un antiguo profesor de escuela privada que fue encarcelado tras cometer actos terroristas para movimientos guerrilleros. Cuando salió, Leonardo comenzó a conseguirle trabajos como sicario. El Chivo intenta ponerse en contacto con su hija, Maru, a la que abandonó cuando comenzó su participación en la guerrilla. Siguiendo los deseos de El Chivo, la madre de Maru le dice que su padre ha muerto. El Chivo está a punto de dar un golpe a un empresario cuando el accidente de coche de Octavio le interrumpe. Durante el caos del accidente de coche, El Chivo roba el dinero de Octavio y se lleva al herido Cofi a su casa para cuidar al perro. Un día, mientras El Chivo está fuera de su escondite en el almacén, Cofi mata a los otros perros mestizos que El Chivo está cuidando. A pesar de que en un principio pensaba matar a Cofi, El Chivo se da cuenta de que el perro no conoce nada mejor y que su violencia es un reflejo de su propia vida como sicario. Mientras tanto, Ramiro, el hermano de Octavio, es asesinado a tiros por el guardaespaldas de paisano de Leonardo durante un intento de atraco a un banco.

En el funeral de Ramiro, un Octavio gravemente herido ve a Susana por primera vez desde que ella y Ramiro huyeron con su dinero. A pesar de haber sido agraviado, Octavio vuelve a intentar convencer a Susana de que huya con él, pero ella se enfada por el hecho de que Octavio esté dispuesto a huir con ella después de haber perdido a un ser querido. Unos días después, Octavio aparece esperando a Susana en la estación de autobuses. Ella nunca aparece, y Octavio no sube al autobús. El Chivo, aún afligido por la pérdida de sus otros perros, se entera de que su cliente y su pretendida víctima son medio hermanos. Deja a ambos hombres vivos y encadenados a paredes separadas con una pistola al alcance de la mano entre ellos, su destino es incierto. A continuación, El Chivo irrumpe en la casa de su hija Maru y le deja un gran fajo de dinero junto con un mensaje en su contestador automático en el que le explica lo que le ocurrió y por qué la familia se separó. Cuando El Chivo está a punto de decirle a Maru que la quiere, el contestador deja de grabar. A continuación, se dirige a un taller de automóviles, donde vende el todoterreno del cliente. El mecánico le pregunta el nombre del perro y El Chivo le llama "Negro". Después de que El Chivo recibe el dinero por el coche, él y Negro se alejan, desapareciendo en el horizonte.