Mickey Knox y su esposa Mallory paran en una cafetería del desierto de Nuevo México. Un par de paletos llegan y comienzan a acosar sexualmente a Mallory mientras ésta baila junto a una gramola. Al principio, ella lo anima antes de golpear con saña a uno de los hombres. Mickey se une a ella y la pareja asesina a todos los presentes en la cafetería, excepto a un cliente, al que declaran con orgullo sus nombres antes de marcharse. La pareja acampa en el desierto y Mallory recuerda cómo conoció a Mickey, un repartidor de carne que atendía la casa de su familia. Tras un romance relámpago, la pareja asesinó al padre de Mallory, que abusaba sexualmente de ella, y a su negligente madre, antes de celebrar una ceremonia de matrimonio no oficial en un puente.

Más tarde, Mickey y Mallory retienen a una mujer como rehén en su habitación de hotel. Enfadada por el deseo de Mickey de hacer un trío, Mallory se marcha y Mickey viola a la rehén. Mallory conduce hasta una gasolinera cercana, donde coquetea con un mecánico. Empiezan a tener sexo en el capó de un coche, pero después de que Mallory sufra un flashback de la violación de su padre y el mecánico la reconozca como una asesina buscada, Mallory lo mata. La pareja continúa con su racha de asesinatos, cobrándose finalmente 52 víctimas en Nuevo México, Arizona y Nevada. Tras ellos se encuentra el detective Jack Scagnetti, que se obsesionó con los asesinos en masa a la edad de ocho años tras haber presenciado el asesinato de su madre a manos de Charles Whitman. Bajo su fachada heroica, también es un psicópata violento y ha asesinado a prostitutas en su pasado. El periodista sensacionalista e interesado Wayne Gale sigue la racha de asesinatos de la pareja y los presenta en su programa American Maniacs, que pronto los eleva a la categoría de héroes de culto.

Mickey y Mallory se pierden en el desierto después de tomar hongos psicodélicos y tropiezan con un rancho propiedad de Warren Red Cloud, un navajo que les proporciona comida y refugio. Mientras Mickey y Mallory duermen, Warren, que percibe el mal en la pareja, intenta exorcizar el demonio que percibe en Mickey, cantando sobre él mientras duerme. Mickey, que tiene pesadillas con sus padres maltratadores, se despierta durante el exorcismo y mata a Warren de un disparo. Mientras la pareja huye, se siente inexplicablemente culpable y se topa con un gigantesco campo de serpientes de cascabel, donde sufren graves mordeduras. Llegan a una farmacia para comprar un antídoto contra las mordeduras de serpiente, pero la tienda está agotada. Un farmacéutico reconoce a la pareja y activa la alarma antes de que Mickey lo mate. La policía llega poco después y aborda a la pareja y se produce un tiroteo. La policía termina el enfrentamiento golpeando a la pareja mientras un equipo de noticias filma la acción.

Un año más tarde, se cree que Mickey y Mallory están criminalmente locos y se programa su traslado a hospitales psiquiátricos, con Scagnetti supervisando su traslado. El alcaide Dwight McClusky le dice a Scagnetti que debe matar a los Knox durante su traslado y alegar que han intentado escapar. Mientras tanto, Gale ha convencido a Mickey para que se someta a una entrevista en directo que se emitirá después de la Super Bowl. Durante la entrevista, Mickey se declara un "asesino nato", lo que inspira a los demás reclusos a iniciar un motín en la prisión. Después de que McClusky ponga fin a la entrevista, Mickey se queda solo con Gale, el equipo de rodaje y varios guardias. Se las arregla para dominar a un guardia y matar a la mayoría de las personas de la sala, tomando a Gale y a varios otros como rehenes. Gale y su equipo realizan un reportaje televisivo en directo que perfila el motín. Mientras tanto, cuando Scagnetti intenta seducir a Mallory en su celda, ella le golpea con saña antes de que otro guardia la someta con gas lacrimógeno. Mickey y Gale llegan a la celda de Mallory, donde Mickey mata a los guardias y se enzarza en un enfrentamiento mexicano con Scagnetti antes de que Mallory lo asesine.

Todo el equipo de televisión de Gale muere al intentar escapar del motín, mientras que el propio Gale comienza a entregarse a la violencia, disparando a los guardias de la prisión. Mickey y Mallory roban una furgoneta y escapan al bosque con Gale, al que conceden una última entrevista antes de declarar que debe morir. Él intenta varios argumentos para hacerles cambiar de opinión, apelando a su práctica habitual de dejar un superviviente. Mickey le informa de que dejan un testigo para contarlo: su cámara. Gale acepta su destino y muere de un disparo. Sin que los tres lo sepan, todo el intercambio es transmitido a un horrorizado presentador de noticias a través del micrófono de oído de Gale.

Varios años después, Mickey y Mallory, todavía fugitivos, viajan en una autocaravana, mientras una Mallory embarazada observa a sus dos hijos jugar.