El joven médico Edward Newgate (Jim Sturgess) llega al manicomio Stonehearst para recibir formación clínica, pero se encuentra con que el excéntrico superintendente, el Dr. Lamb (Ben Kingsley), utiliza métodos inusuales que no son necesariamente útiles para sus pacientes psiquiátricos. Lamb también tiene un guardia / secuaz llamado Finn que muestra signos de hostilidad hacia el recién llegado.

Newgate se enamora inmediatamente de una de las pacientes, una mujer hermosa y bien educada que toca el piano para los internos. Eliza (Kate Beckinsale) está allí por "histeria", después de haber atacado a su abusivo y poderoso marido, bien relacionado, que la había internado. Eliza, reconociendo que Newgate es un hombre compasivo, le ruega que huya de Stonehearst, pero él se niega a irse sin ella.

Newgate oye un golpeteo rítmico y sigue el sonido hasta el sótano, donde hay una docena o más de personas encerradas en jaulas. Son el verdadero personal y el superintendente del centro; Lamb era en realidad un paciente que lideró un motín, encerró al personal y dejó que los pacientes dirigieran las cosas (incluido Finn). Eliza también desea escapar, pero teme a Lamb incluso más que a su marido.

El Dr. Salt (Michael Caine), el verdadero superintendente, era severo en algunos de sus métodos, especialmente con Lamb, por lo que éste utiliza electroshock para borrar sus recuerdos y convertirlo en un imbécil. Dos hombres escapan del sótano e intentan llegar al pueblo más cercano para pedir ayuda, pero Finn mata a uno y el otro salta por un acantilado para evitar volver.

Newgate planea drogar las bebidas del "personal", durmiéndolos mientras libera a los verdaderos trabajadores. Finn lo atrapa y Lamb decide usar electroshock con él. Newgate engaña a Lamb para que vea una foto que hace que Lamb sufra un completo colapso mental; Eliza encuentra su valor y ayuda a Newgate a dominar a Finn. Consiguen liberar al verdadero personal, que reúne a los pacientes y los lleva a sus habitaciones.

Giro: La verdadera enfermera jefe parece estar dirigiendo las cosas algún tiempo después, cuidando de los pacientes, ahora incluyendo a Salt y Lamb, cuando el marido de Eliza llega con su médico para que la liberen. La enfermera informa que el Dr. Newgate la revisó hace 3 semanas. El médico dice que eso es imposible, que ÉL es Edward Newgate y que el joven que le ha robado la identidad es un paciente que se escapó hace unas semanas tras ver la presentación de Eliza en una conferencia de la facultad de medicina y quedar prendado de ella. Ni siquiera saben la verdadera identidad del joven porque era un mentiroso consumado.

La última escena muestra un asilo progresista al aire libre en Italia y Eliza toca el piano para los internos. Su "marido" se llama ahora Dr. Lamb y, al parecer, forma parte del personal, y parecen bastante felices.