Año 2154. Jake Sully, un ex-marine condenado a vivir en una silla de ruedas, sigue siendo un auténtico guerrero. Por ello ha sido designado para ir a Pandora, donde algunas empresas están extrayendo un mineral extraño que podría resolver la crisis energética de la Tierra. Para contrarrestar la toxicidad de la atmósfera de Pandora, se ha creado el programa Avatar, gracias al cual los seres humanos mantienen sus conciencias unidas a un avatar: un cuerpo biológico controlado de forma remota que puede sobrevivir en el aire letal. Esos cuerpos han sido creados con ADN humano mezclado con ADN de los nativos de Pandora, los Na'vi. Convertido en avatar, Jake puede caminar otra vez. Su misión consiste en infiltrarse entre los Na'vi, que se han convertido en el mayor obstáculo para la extracción del mineral. Pero cuando Neytiri, una bella Na'vi, salva la vida de Jake, todo cambia: Jake, tras superar ciertas pruebas, es admitido en su clan.
Grace muere por sus heridas.
Jake logra unir a todas las tribus Na’vi contra los humanos, y detiene su plan de extraer el Unobtainium.
En el proceso, Neytiri mata al Coronel Quaritch.
Todos los humanos, excepto los que se pusieron del lado de los Na’vi, se ven obligados a regresar a la Tierra.
La gran deidad de los árboles concede a Jake su deseo y transfiere su espíritu al avatar Na’vi para que pueda estar con Neytiri para siempre.
