Nacido sin sistema inmunológico, Jimmy Livingston vive en una cúpula esterilizada en su habitación de su casa de California, lo que le ha valido el apodo de "Bubble Boy" por parte de sus vecinos. Su autoritaria y devota madre cristiana sólo le expone a la revista Highlights y a Land of the Lost para entretenerse. Cuando llega a la adolescencia, Jimmy se queda prendado de Chloe, que se muda a la casa de al lado, y los dos se hacen amigos, a pesar del desánimo de su madre. Cuando Chloe se marcha a las cataratas del Niágara para casarse con su novio Mark dentro de tres días, Jimmy se da cuenta de que Chloe se preocupa por él y construye un traje de burbujas móvil, decidido a impedir la boda.

En el camino, Jimmy es recogido por una secta llamada Bright and Shiny, pero es abandonado en el desierto cuando los ofende. Encuentra un nuevo transporte con Slim, un motero que habla con cariño de su antiguo amor "Wildfire" al escuchar la historia de Jimmy. Los Livingston persiguen a Jimmy, junto con los miembros de la secta cuyo líder Gil cree que "El Redondo" es el mesías del grupo. Jimmy deja atrás a un distraído Slim en Las Vegas y sigue adelante utilizando una moto que gana en un casino. Al encontrarse con sus padres en la carretera, Jimmy es atropellado por su vehículo y subido a un tren del Dr. Phreak, que muestra "fenómenos" al público por dinero. Cuando Phreak intenta reclutar a Jimmy, éste lo deja inconsciente, lo que permite a los "freaks" seguir su camino. Deciden seguir el rastro de Jimmy junto con las otras partes en la persecución.

Jimmy es recogido por Pushpop, un conductor de un camión de helados indio, pero tiene que continuar a pie cuando chocan con una vaca en la carretera. Al ganar 500 dólares en una competición de lucha en el barro, Jimmy paga al taxista Pappy para que le lleve, pero es acorralado por los miembros de la secta. Se escapa durante la escaramuza del grupo con los monstruos y la banda de Slim. Después de que Pappy parece haber muerto al volante, Jimmy intenta llamar a Chloe desde una gasolinera de Nueva York sólo para contactar con su prometido Mark, que le convence groseramente de que Chloe no le quiere. Desanimado, Jimmy intenta volver a casa con sus padres, pero los ánimos y una apertura proporcionada por su padre Morton le permiten escapar en un avión pilotado por el hermano gemelo de Pappy, Pippy.

Cuando Pippy se queda sin vida sobre las cataratas del Niágara, Jimmy sobrevive a la caída y llega a la iglesia a tiempo para impedir la boda. Abandonando su traje de burbujas, abraza y besa a Chloe antes de desmayarse. Ante la insistencia de Morton, la Sra. Livingston confiesa que él ya había desarrollado un sistema inmunológico cuando tenía cuatro años y que ha estado perfectamente bien todo el tiempo. Ella lo había mantenido aislado sólo por su carácter sobreprotector.

Jimmy y Chloe se casan con la asistencia de todas las personas que se encontraron durante su aventura. Reconocida como la antigua "Wildfire", la Sra. Livingston vuelve a abrazar su lado rebelde y se prepara para partir con Slim en su bicicleta junto con Morton. Jimmy y Chloe descubren a Pippy y a Pappy - ambos simplemente se han dormido en lugar de morir - mientras cabalgan para comenzar su luna de miel.