Tras la batalla de Farsalia, en el año 48 a.C., Julio César se dirige a Egipto, con el pretexto de ser nombrado albacea del testamento del padre del joven faraón Ptolomeo XIII y de su hermana Cleopatra. Ptolomeo y Cleopatra están en plena guerra civil y ella ha sido expulsada de la ciudad de Alejandría. Ptolomeo gobierna solo bajo el cuidado de sus tres "guardianes", el eunuco principal Pothinus, su tutor Theodotus y el general Achillas.

Cleopatra convence a César para que le devuelva el trono de su hermano menor. César, con el control efectivo del reino, condena a muerte a Pothinus por organizar un intento de asesinato de Cleopatra, y destierra a Ptolomeo al desierto oriental, donde él y su ejército superado se enfrentarían a una muerte segura contra Mitrídates. Cleopatra es coronada reina de Egipto y comienza a desarrollar sueños megalómanos de gobernar el mundo con César, que a su vez desea convertirse en rey de Roma. Se casan, y cuando nace su hijo Cesarión, César lo acepta públicamente, lo que se convierte en la comidilla de Roma y del Senado.

Tras ser nombrado dictador vitalicio, César manda llamar a Cleopatra. Ella llega a Roma en un fastuoso desfile y se gana la adulación del pueblo romano. El Senado está cada vez más descontento ante los rumores de que César desea ser nombrado rey, lo que es un anatema para los romanos. En los idus de marzo del año 44 a.C., un grupo de conspiradores asesina a César y huye de la ciudad, iniciando una rebelión. Una alianza entre Octavio (hijo adoptivo de César), Marco Antonio (mano derecha y general de César) y Marco Ameilio Lépido sofoca la rebelión y divide la república. Cleopatra se enfada después de que el testamento de César reconozca a Octavio, y no a Cesarión, como su heredero oficial, y regresa a Egipto.

Mientras planea una campaña contra Partia en el este, Antonio se da cuenta de que necesita dinero y suministros que sólo Egipto puede proporcionar de forma suficiente. Tras negarse varias veces a abandonar Egipto, Cleopatra accede y se reúne con él en su barcaza real en Tarso. Ambos comienzan una relación amorosa y Cleopatra asegura a Antonio que es mucho más que un pálido reflejo de César. La destitución de Lépido por parte de Octavio obliga a Antonio a regresar a Roma, donde se casa con Octavia, la hermana de Octavio, para evitar un conflicto político. Esto molesta y enfurece a Cleopatra. Antonio y Cleopatra se reconcilian y se casan, y Antonio se divorcia de Octavia. Octavio, indignado, lee el testamento de Antonio al Senado romano, revelando que Antonio desea ser enterrado en Egipto. Roma se vuelve contra Antonio, y el llamamiento de Octavio a la guerra contra Egipto recibe una respuesta entusiasta. La guerra se decide en la batalla naval de Actium, el 2 de septiembre del 31 a.C., en la que la flota de Octavio, bajo el mando de Agripa, derrota a los barcos principales de la flota antoniana-egipcia. Cleopatra asume que Antonio está muerto y ordena a las fuerzas egipcias que vuelvan a casa. Antonio la sigue, dejando al resto de su flota sin líder y pronto derrotada.

Varios meses después, Cleopatra consigue convencer a Antonio para que retome el mando de sus tropas y luche contra el ejército de Octavio que avanza. Sin embargo, los soldados de Antonio le abandonan durante la noche. Rufio, el último hombre leal a Antonio, se suicida. Antonio intenta incitar a Octavio a un combate individual, pero finalmente se ve obligado a huir a la ciudad. Cuando Antonio regresa al palacio, Apolodoro, que no cree que Antonio sea digno de su reina, le dice que está muerta y Antonio cae sobre su propia espada. Apolodoro confiesa entonces que ha engañado a Antonio y le ayuda a llegar a la tumba donde Cleopatra y dos sirvientes se han refugiado. Antonio muere en los brazos de Cleopatra.

Octavio y su ejército entran en Alejandría con el cadáver de Cesarión en un carro. Descubre el cadáver de Apolodoro, que se había envenenado. Octavio recibe la noticia de que Antonio ha muerto y que Cleopatra se ha refugiado en una tumba. Allí le ofrece gobernar Egipto como provincia romana si le acompaña a Roma. Cleopatra, sabiendo que su hijo está muerto, acepta las condiciones de Octavio, incluyendo una promesa vacía sobre la vida de su hijo de no hacerse daño. Cuando Octavio se marcha, ordena a sus sirvientes, en lenguaje codificado, que la ayuden a suicidarse. Octavio descubre que va a suicidarse y él y sus guardias irrumpen en la cámara de Cleopatra y la encuentran muerta, vestida de oro, junto con sus sirvientes y el áspid que la mató.