Emily Elizabeth Howard es una niña solitaria a la que cuida su holgazán tío Casey mientras su madre, Maggie, se marcha por una emergencia laboral. Emily y Casey encuentran la tienda de rescate de animales del Sr. Bridwell, y ella encuentra y se enamora de un pequeño cachorro rojo. Aunque Casey dice que no pueden quedarse con el perro debido a las normas del edificio de apartamentos, el perro se va de polizón con Emily. Ella lo llama Clifford, y después de desear que ella y Clifford puedan ser grandes y fuertes, una de sus lágrimas cae sobre la nariz del cachorro, convirtiéndolo después en un gigantesco perro rojo.

A pesar de los intentos de Emily y Casey por ocultar a Clifford, éste se deja ver a través de las redes sociales, llamando la atención de Zac Tieran, el codicioso director general de una empresa llamada Lyfegro. Cree que lo que hizo crecer a Clifford ayudará a que sus productos crezcan, así que se propone capturar a Clifford. Emily, Casey y Owen, el amigo de Emily, intentan ayudar a mantener a Clifford a salvo. Intentan encontrar al Sr. Bridwell para que les ayude a mantener a Clifford a salvo, pero creen que ha muerto después de visitar el hospital en el que debía estar. Sin más opciones, Emily y Casey llevan a Clifford a los muelles donde será llevado a un santuario de animales en China dirigido por el padre de Owen. Sin embargo, Lyfegro intercepta el barco y captura a Clifford. Emily, Casey y Owen se asocian con los vecinos de Emily que han llegado a querer a Clifford para rescatarlo.

La pandilla libera a Clifford de Lyfegro y se dirige al Parque del Puente de Manhattan con Emily y Owen cuando se enteran de que el Sr. Bridwell está vivo y estará allí. Le dice a Emily que aunque Clifford no puede hacerse pequeño, sí puede ser protegido por su amor y determinación. Emily da un discurso a la multitud sobre cómo las diferencias de ella y Clifford los hacen especiales. Tieran intenta una vez más atrapar a Clifford, pero después de que el jefe de policía escanea a Clifford, se determina que pertenece a Emily.

Emily y Maggie se quedan en su apartamento mientras Casey encuentra su propio lugar y trabajo, y la gente de la ciudad ayuda a construir una casa de perro gigante para Clifford.