En 1958, unos matones en el bar de un hotel de Nueva York oyen a un camarero llamando a George Kaplan. Cuando el ejecutivo publicitario Roger Thornhill llama al mismo camarero, es confundido con Kaplan, secuestrado y llevado a la finca de Lester Townsend. Es interrogado por el espía Phillip Vandamm, un enemigo de los Estados Unidos durante la Guerra Fría. Vandamm arregla la muerte de Thornhill en un accidente de tráfico simulado en estado de embriaguez. Thornhill sobrevive, pero es detenido por conducir bajo los efectos del alcohol. Thornhill no logra convencer a su madre ni a la policía de lo ocurrido. La policía le lleva a la casa de Townsend, donde una mujer dice que se presentó borracho a su cena. También dice que Townsend es un diplomático de las Naciones Unidas.

Thornhill y su madre van a la habitación de hotel de Kaplan. Él no está allí, así que entran a hurtadillas. Thornhill responde al teléfono de la habitación, pero se da cuenta de que los matones están llamando desde el vestíbulo. Escapa y entra en el edificio de la Asamblea General de la ONU para encontrarse con Townsend, que no es el hombre que conoció en Long Island. Uno de los matones lanza un cuchillo y mata a Townsend. Thornhill es fotografiado mientras agarra el cuchillo, dando la impresión de que es el asesino; Thornhill huye, intentando encontrar al verdadero Kaplan. Una agencia de inteligencia gubernamental sin nombre se da cuenta de que Thornhill ha sido confundido con Kaplan, pero decide no rescatarlo por miedo a comprometer su operación: Kaplan es un agente inexistente que han creado para confundir y distraer a Vandamm.

Thornhill se cuela en un tren, el 20th Century Limited, con destino a Chicago. A bordo, conoce a Eve Kendall, que le oculta de la policía; ambos establecen una relación, por parte de Kendall porque está trabajando en secreto con Vandamm. Ella le dice a Thornhill que ha concertado una cita con Kaplan en una parada de autobús rural aislada. Thornhill espera allí, pero es atacado por un avión fumigador. Después de intentar esconderse en un campo de maíz, se pone delante de un camión cisterna que va a toda velocidad; éste frena y el avión se estrella contra él, permitiéndole escapar.

Thornhill llega al hotel de Kaplan en Chicago y se entera de que Kaplan se marchó antes de la hora en que Kendall afirmó haber hablado con él. Thornhill va a su habitación y se enfrenta a ella, pero ésta se marcha. La sigue hasta una subasta de arte, donde encuentra a Vandamm comprando una estatua purépecha mexicana. Vandamm deja a sus matones para que se encarguen de Thornhill; para poder escapar, Thornhill interrumpe la subasta hasta que se llama a la policía para que lo retire. Dice que es el asesino fugitivo, pero le entregan al jefe de la agencia gubernamental, "El Profesor", quien revela que Kaplan fue inventado para distraer a Vandamm del verdadero agente del gobierno: Eve Kendall. Thornhill acepta ayudar a mantener su tapadera.

En el centro de visitantes del Monte Rushmore, Thornhill -ahora interpretando de buen grado el papel de Kaplan- negocia con Vandamm el cambio de Kendall para que sea detenida. Kendall dispara entonces a Thornhill, aparentemente de forma mortal, y huye. En realidad, su pistola estaba cargada con balas de fogueo. Después, el profesor organiza un encuentro entre Thornhill y Kendall. Thornhill se entera de que Kendall debe partir en un avión con Vandamm y Leonard. Trata de disuadirla de ir, pero queda inconsciente y encerrada en una habitación de hospital. Thornhill escapa de la custodia del profesor y va a la casa de Vandamm para rescatar a Kendall.

En la casa, Thornhill escucha que la escultura guarda microfilms y que Leonard ha descubierto las balas de fogueo que quedan en la pistola de Kendall. Vandamm indica que matará a Kendall lanzándola desde el avión. Thornhill consigue advertirla con una nota subrepticia. Vandamm, Leonard y Kendall se dirigen al avión. Mientras Vandamm sube, Kendall toma la escultura y corre hacia el perseguidor Thornhill. Huyen hacia la cima del Monte Rushmore. Mientras bajan de la montaña son perseguidos por los matones de Vandamm, incluido Leonard, que recibe un disparo mortal de un guardabosques. El profesor detiene a Vandamm.

Mientras tanto, Kendall se aferra a la montaña por la punta de los dedos. Thornhill se agacha para tirar de ella, y la escena se interrumpe cuando él la lleva -ahora la nueva Sra. Thornhill- a una litera superior de un tren, que entra en un túnel.