Después de tres años en prisión, Cruella de Vil ha sido curada de su deseo de abrigos de piel por el psicólogo Dr. Pavlov. Es liberada bajo libertad condicional pero advertida de que si viola la libertad condicional será enviada inmediatamente de regreso a prisión, además de ser obligada a pagar el resto de su fortuna, unos ocho millones de libras, a todos los refugios de perros en Westminster. Por lo tanto, Cruella repara su relación laboral con su muy maltratado mayordomo Alonzo y compra el refugio de perros Second Chance, propiedad de Kevin Shepherd, para salvarlo de la insolvencia. La oficial de libertad condicional de Cruella, Chloe Simon, es la dueña de Dipstick (uno de los originales 101 dálmatas que Cruella había robado); sospecha que Cruella volverá a atacar a pesar de su creciente popularidad como amante de los animales.

El regreso de la obsesión

La pareja de Dipstick, Dottie, da a luz a tres cachorros: Domino, Little Dipper y Oddball, quien parece ser albina y comienza a sentirse cohibida por su falta de manchas a medida que crece. Mientras tanto, el Dr. Pavlov descubre que cuando sus pacientes de terapia están expuestos a ruidos fuertes, vuelven a sus personalidades anteriores, pero oculta estos hallazgos al público. Inevitablemente, cuando Big Ben suena en su presencia, Cruella vuelve a su personalidad anterior. Tras reconocer a Dipstick y recordar su fallido intento de hacer un abrigo de piel de dálmata, recluta al peletero francés Jean-Pierre LePelt. Juntos, diseñan un nuevo abrigo de piel, con la intención de usar a los hijos de Dipstick para una capucha como parte de la venganza de Cruella.

El plan de Cruella

Chloe y Kevin salen en una cita, donde Kevin le dice a Chloe que, si Cruella viola su libertad condicional, toda su fortuna irá a él, ya que su refugio para perros es el único que opera actualmente en Westminster. Sabiendo esto, Cruella hace que Kevin sea acusado del robo de los primeros 99 cachorros dálmatas que LePelt toma, aprovechando también el hecho de que Kevin tiene antecedentes de secuestro de perros. Invita a Chloe y Dipstick a su casa para una cena para distraerlos mientras LePelt roba a Dottie y sus tres cachorros. Dipstick regresa rápidamente al apartamento pero es capturado más tarde. Chloe se apresura a casa para salvar a sus mascotas pero llega demasiado tarde. Se une a Kevin, quien ha escapado de la prisión con la ayuda de su guacamayo parlante, Waddlesworth. Kevin explica que su condena anterior fue por liberar animales de un laboratorio, donde estaban siendo utilizados para experimentos.

El desenlace en París

Al encontrar el boleto perdido de LePelt para el Venice-Simplon Orient Express a París, Kevin y Chloe intentan pero no logran detener a Cruella y LePelt antes de que su tren parta. Oddball, que logró escapar, los sigue en secreto a la fábrica de LePelt en París. Kevin y Chloe llegan allí también, pero Cruella los descubre y los encierra en una bodega. A pesar de esto, liberan a los cachorros a través de un agujero en el techo. Cruella va tras los cachorros sola, mientras que Alonzo, habiendo sido maltratado más allá de su paciencia, derrota a LePelt y libera a Kevin y Chloe. Persiguen a Cruella a una panadería y descubren que los cachorros, liderados por Oddball, han engañado a Cruella para que sea horneada en un enorme pastel. Cruella sobrevive, luego ella y LePelt son arrestados.

Chloe y Kevin, exonerados de la acusación de robo, regresan a Londres y son personalmente premiados con los restos de la fortuna de Cruella por el propio Alonzo. El abrigo de Oddball finalmente desarrolla algunas manchas pequeñas, para sorpresa de todos.