Años después de que Jake Sully se uniera a los Na'vi como jefe del clan Omaticaya, ha construido una vida y una familia con Neytiri y sus hijos Neteyam, Lo'ak, Tuk y Kiri (que en realidad es la hija biológica del Avatar Na'vi de Grace Augustine), junto con un niño humano llamado Spider. La RDA vuelve para perturbar su tranquila existencia colonizando Pandora y obligando a los Na'vi a reubicarse, con Jake al frente de los guerreros para luchar contra ellos y destrozar sus líneas de suministro. Esto obliga a la RDA a despertar a los Avatares de sus mercenarios fallecidos, liderados por el recién resucitado Coronel Miles Quaritch, que tiene sus ojos puestos en vengarse de Jake.

Después de que los villanos amenacen a la familia y el hogar de Jake, éste los saca del bosque y los traslada a la costa oriental de Pandora, al hogar del clan Metkayina, que tiene una profunda conexión con la vida submarina. Los hijos de Jake, Lo'ak en particular, establecen vínculos con Tsireya y Aonung, los hijos del jefe de los Metkayina, Tonowari, y su esposa Ronal. Aunque al principio los Metkayina desconfían de los Omaticaya, les enseñan sus costumbres y los acogen en su hogar. Kiri también descubre que tiene un poder y una conexión más profundos con las criaturas.

Quaritch y su equipo trabajan con balleneros para cazar a los Tulkun, criaturas con las que los Metkayina tienen profundas conexiones. Lo'ak se une a Payakan, un Tulkun considerado un paria. Cuando Quaritch y su equipo empiezan a arrasar la tierra natal de los Metkayina, Jake y Neytiri se ven obligados a contraatacar. Los chicos van a avisar a Payakan, lo que les lleva a ser capturados. Payakan ayuda a los Na'vi a contraatacar, matando a muchos de los balleneros, pero Neteyam recibe un disparo mortal. Jake persigue a Quaritch, que ha tomado como rehenes a Kiri y Tuk. Neytiri mata al resto del equipo de Quaritch antes de amenazar de muerte a Spider para salvar a Kiri, y Quaritch cede ya que es el padre del niño. Lo'ak y Kiri ayudan a su familia a ponerse a salvo, mientras que Spider salva a Quaritch pero le abandona por su crueldad.

Jake y su familia son aceptados por los Metkayina y se les permite quedarse. Él y Neytiri son capaces de ver a Neteyam conectándose al Árbol de las Almas Metkayina.