Cinco adolescentes: Paul (Rider Strong), Karen (Jordan Ladd), Bert (James DeBello), Marcy (Cerina Vincent), y Jeff (Joey Kern) van a pasar una semana de vacaciones en una cabaña aislada en el bosque. Mientras están allí, conocen a Justin (director, Eli Roth) y a su perro.

Más tarde esa noche, se les acerca un hombre con una enfermedad de la piel que pide ayuda. Se niegan a ayudarle, y después de que él intente robar su coche para ir al hospital, terminan prendiéndole fuego y viéndole correr hacia el bosque. Su coche es destruido en el altercado.

Al día siguiente, Karen se enferma, y pronto está cubierta por el virus carnívoro y encerrada en el cobertizo de afuera. Los adolescentes también son acechados por el perro de Justin, que aparentemente ha escapado de Justin y está hambriento y/o rabioso.

El grupo es incapaz de conseguir ayuda de los vecinos, y rápidamente comienzan a pelear entre ellos. Jeff huye al bosque con toda la cerveza, y Bert se las arregla para arrancar el coche y se dirige al pueblo. Marcy y Paul terminan teniendo sexo, y ambos descubren que ellos también tienen la enfermedad de la piel. Paul se adentra en el bosque y descubre que el hombre al que prendieron fuego acabó cayendo al embalse del pueblo, y la enfermedad carnívora se está propagando a través del agua potable. También descubre que Justin ha muerto. Mientras tanto, la gente del pueblo está disgustada por la condición de Bert (también ha contraído la enfermedad) y lo culpan de haber traído la enfermedad al pueblo. Lo persiguen hasta la cabaña para matarlo a él y a sus amigos.

Mientras tanto, Karen es asesinada por Paul, y Marcy es comida por el perro de Justin antes de que Paul la mate. Durante el altercado con la gente del pueblo, todos son asesinados excepto Paul y Jeff (que sigue borracho en el bosque). Paul es finalmente encontrado por un camionero y llevado al hospital, pero está demasiado delirante para contarles lo que pasó en la cabaña o cómo contrajo la enfermedad. Paul es entonces sacado del hospital y arrojado por un diputado al manantial del pueblo, presumiblemente para morir allí (en Cabin Fever 2, descubrimos que Paul no está muerto todavía).

Jeff, finalmente sobrio, vuelve a la cabaña donde es asesinado por el sheriff. El sheriff quema los cuerpos y la cabaña hasta el suelo. Él y sus ayudantes vuelven al pueblo y compran una limonada hecha con agua infectada. Después de los créditos, vemos un camión de 18 ruedas que transporta un gran cargamento de agua embotellada del embalse infectado del pueblo.

Orden de muertes

• Viejo Ermitaño - infectado por la enfermedad de la piel, golpeado por los niños, prendido fuego, y muere en el reservorio.


• Justin - Encontrado muerto en una cueva (presumiblemente de la enfermedad de la piel) - medio comido, cubierto por insectos.


• Marcy - Es devastada por la enfermedad y cubierta de sangre. Es devorada por el perro de Justin cuando sale a ver a Karen.


• Karen - Es la primera en contraer la enfermedad de la piel y está encerrada en un cobertizo. Es encontrada por Paul con su cara devorada por el perro de Justin. Paul se apiada de ella y la mata con una pala.


• Bert - Un disparo en la cabeza por la gente del pueblo después de contraer la enfermedad.


• Jeff - Disparado veinte veces por el sheriff y sus ayudantes, luego su cuerpo es quemado junto con el resto de la cabaña.