Colmillo Blanco, un perro lobo, queda inconsciente durante una pelea de perros. El alguacil del pueblo, Weedon Scott, intenta intervenir pero es noqueado por el dueño de Colmillo Blanco, Beauty Smith.

En un flashback, Colmillo Blanco vive con su madre, una loba. Mientras buscan refugio, son atacados por un lince. Durante el ataque, la madre de Colmillo Blanco resulta herida, pero logra matar al lince. Mientras Weedon Scott acampa por la noche con otro alguacil llamado Hank y un criminal llamado Jim Hall, a quien están transportando a prisión, Colmillo Blanco y su madre se acercan al campamento en busca de comida. Hank intenta disparar a la madre de Colmillo Blanco debido a su pierna herida, pero Weedon se lo impide y, en su lugar, le da a Colmillo Blanco un trozo de salmón, sugiriendo que quizás le devuelva el favor en el futuro.

Encuentros y desafíos

A la mañana siguiente, mientras buscan comida, Colmillo Blanco y su madre llegan a un campamento de nativos americanos. Cuando un hombre llamado Three Eagles intenta matar a la madre de Colmillo Blanco, otro hombre llamado Grey Beaver la reconoce como Kiche, su antigua perra de trineo, y decide entrenarla nuevamente. Poco después, Hank llega al campamento para informarles que su tierra será vendida debido a un reciente hallazgo de oro. Grey Beaver decide que comprará la tierra por $500 vendiendo mitones hechos de pieles de castor en Fort Yukon.

Al darse cuenta de que no hay castores en su lado de la tierra, Grey Beaver decide dar a Kiche a un hombre llamado William, quien a cambio permite que Grey Beaver atrape castores en su territorio. Después de obtener los mitones que necesita, Grey Beaver viaja a Fort Yukon con Colmillo Blanco. Allí se encuentran con Beauty Smith, quien intenta comprar a Colmillo Blanco para hacerlo un perro de pelea. Grey Beaver se niega, pero Smith y su secuaz Curtis fuerzan a Grey Beaver a vendérselos después de robarle su dinero.

Conflictos y traiciones

Después de comprar a Colmillo Blanco, Curtis lo golpea con el bastón de Smith para hacerlo obedecer. Luego lo llevan a un edificio donde ocurren peleas de perros. Colmillo Blanco vence a todos sus oponentes, incluido un lince, pero luego es noqueado en una pelea contra dos perros llamados Jocko y Scratch. Colmillo Blanco despierta cerca de una cabaña donde viven Weedon Scott, que está herido, y su esposa Maggie. Después de que Weedon se recupera, Maggie le dice que está embarazada y él sugiere que deberían mudarse de nuevo a San Francisco.

Resoluciones y despedidas

Después de que le quitaran a su perro, Smith y Curtis buscan la ayuda de Jim Hall (que ha escapado de prisión) para atacar a Weedon y Maggie. Mientras Colmillo Blanco y Weedon están de excursión, son atacados por Hall. Weedon corre a casa y descubre que Maggie está siendo amenazada por Curtis y Smith. Sin embargo, con la ayuda de Colmillo Blanco, logran superar la situación y Smith, Curtis y Hall son enviados a prisión.

Weedon y Maggie luego se dirigen a San Francisco con Colmillo Blanco. Al ver lo triste que parece Colmillo Blanco, Weedon decide liberarlo en la naturaleza.