"Compañeros inseparables" narra los primeros años de la epidemia del SIDA vista a través de su impacto en varios hombres homosexuales y en el amigo heterosexual de uno de ellos. La película está dividida en varias secciones identificadas por fechas.

3 de julio de 1981

Willy (Campbell Scott), un entrenador personal, y su amigo John (Dermot Mulroney) están pasando tiempo con la acaudalada pareja gay David (Bruce Davison) y Sean (Mark Lamos) en su casa de playa en Fire Island para el 4 de julio. Sean es un guionista de la popular telenovela "Other People" y David proviene de una familia adinerada y tiene un gran fondo fiduciario. De vuelta en la ciudad, Howard (Patrick Cassidy) se está preparando para audicionar en la telenovela de Sean. Su novio es Paul (John Dossett), un ejecutivo de negocios, y su vecina es Lisa (Mary-Louise Parker), una comerciante de antigüedades, cuyo hermano Fuzzy (Stephen Caffrey) es abogado y representa a Howard.

Esa mañana, el New York Times publica su primer artículo sobre el surgimiento de un nuevo "cáncer gay". La noticia se propaga cuando los amigos se llaman entre sí. Algunos están inmediatamente preocupados, otros lo desestiman. Willy conoce a Fuzzy en un baile más tarde por la tarde y comienzan una relación. Howard obtiene el papel en la telenovela.

30 de abril de 1982

John es el primero del grupo en ser diagnosticado con la nueva enfermedad, contrayendo neumonía. A Howard le entregan páginas del guion en las que su personaje está programado para convertirse en el primer personaje abiertamente gay en la televisión diurna. Está muy preocupado por ser estereotipado, temiendo que al interpretar a un personaje gay no le ofrezcan otros tipos de papeles. Willy y Fuzzy se mudan juntos.

John muere poco después de ser admitido en el hospital.

17 de junio de 1983

Willy, Fuzzy, Lisa, David y Sean se reúnen de nuevo en Fire Island con sus amigos Michael y Bob para ver cómo el personaje de Howard sale del clóset en la telenovela. El grupo también discute sobre un vecino enfermo que se ha convertido en un paria en la isla. Esa noche, Sean y David discuten debido a los temores de Sean de que él también pueda estar enfermo.

7 de septiembre de 1984

Paul es hospitalizado con toxoplasmosis. Sean también es hospitalizado. Willy visita a Sean y tiene tanto miedo de infectarse que se pone una mascarilla quirúrgica y una bata de protección y, cuando Sean lo besa en el cuello, se excusa para ir al baño a lavarse la zona. Michael (Michael Schoeffling) también visita a Sean, llevando preparaciones homeopáticas y un libro de Louise Hay. Howard visita a Paul y rompe a llorar. Paul trata de tranquilizarlo y consolarlo.

22 de marzo de 1985

Sean ha empeorado hasta el punto de la demencia. David lo está ayudando con su escritura y engañando al estudio haciéndoles creer que Sean todavía puede trabajar. Fuzzy intenta conseguirle a Howard un papel en una película, pero el productor se niega a contratarlo debido al rumor de que tiene SIDA. El mismo rumor lo despidió de su papel en "Other People". Paul vuelve al hospital después de sufrir un ataque. David saca a pasear a Sean, pero tiene que llevarlo de regreso a casa cuando Sean orina en una fuente en un parque. Esa noche, Willy descubre a Fuzzy revisándose los ganglios inflamados y hablan sobre su miedo a morir. "¿Qué crees que sucede cuando morimos?" pregunta Fuzzy. La respuesta de Willy es: "Podremos volver a tener sexo".

4 de enero de 1986

Sean ha empeorado hasta el punto de la casi catatonia y sufre un dolor constante. Tiene que estar atado a su cama y ha perdido el control de sus intestinos y vejiga, por lo que tiene que usar pañales para adultos. Después de enviar a su enfermero, Henry, en una tarea, David se sienta con Sean y le dice que está bien dejarlo ir. Sean muere. Willy y Lisa vienen a ayudar a David y eligen un traje para Sean que llevará para ser incinerado. Fuzzy llama al Gay Men's Health Crisis para encontrar una funeraria. En un raro momento de ligereza, Lisa y Willy encuentran un vestido rojo de fiesta en el armario de Sean y consideran dárselo al sepulturero. Finalmente, deciden no hacerlo, ya que "necesita un sombrero. ¡Algo grande al estilo Bea Lillie!"

El grupo va a un restaurante chino para escribir el obituario de Sean e incluyen a David como su "compañero de toda la vida".

16 de mayo de 1987

David ha muerto mientras dormía y este es el día de su servicio conmemorativo. Bob (Brian Cousins) y Willy hacen elogios fúnebres. En la recepción siguiente, los amigos recuerdan una vez cuando David se probó el vestido de novia de su hermana, tropezó accidentalmente y se cayó por las escaleras, todavía vistiendo el vestido.

10 de septiembre de 1988

Fuzzy y Lisa son voluntarios contestando llamadas en el GMHC. Willy es un "amigo" de un cliente del GMHC llamado Alberto (Michael Carmine).

Howard ha sido diagnosticado con SIDA. Aunque no se menciona, se presume que Paul ha fallecido. Howard utiliza su fama restante para recaudar dinero para causas relacionadas con el SIDA al organizar un evento benéfico que incluye una actuación del Finger Lakes Trio interpretando la canción "YMCA" de Village People en un estilo de música de cámara.

19 de julio de 1989

Willy, Fuzzy y Lisa caminan por la playa. Hablan sobre una próxima manifestación de ACT UP. Hablan sobre recordar una época antes del SIDA y se preguntan si encontrarán una cura. La película termina con una secuencia de fantasía momentánea, en la que los amigos y otros que murieron a causa del SIDA aparecen con ellos en la playa, antes de desvanecerse nuevamente y dejar a los tres caminando solos por la playa desierta mientras suena la canción "Post-Mortem Bar" de Zane Campbell en la banda sonora.