Desde hace 20 años, Harry Dunne (Jeff Daniels) acude al Hospital Mental de Baldy View para visitar a su mejor amigo Lloyd Christmas (Jim Carrey). Está internado desde su condenado romance con Mary Swanson (alias Samsonite). Harry cambia la bolsa de basura de Lloyd y le dice que tiene una enfermedad que ha estado sufriendo. Harry se da la vuelta para irse cuando Lloyd empieza a murmurar algo. Harry se inclina hacia él, sólo para que Lloyd grite: "¡Te atrapé!". Harry se da cuenta de que Lloyd ha pasado las dos últimas décadas en el manicomio por un chiste... y a Harry le parece increíble. Lloyd decide irse con Harry, pero antes tienen que quitarle el catéter. Harry insiste en quitárselo él mismo, y luego llama a dos jardineros para que le ayuden.

Harry lleva a Lloyd a su antiguo apartamento. En el exterior está sentado Billy (Brady Bluhm), el vecino ciego al que Harry y Lloyd vendieron un pájaro muerto. Billy está rodeado de una gran variedad de pájaros como mascotas y sabe que los chicos están cerca de él mientras intentan alimentar a sus pájaros con golosinas. Cuando entran en su apartamento, Harry presenta a Lloyd a su gato mascota Butthole y a su compañero de piso Ice Pick (Bill Murray), un tipo que fabrica metanfetamina, pero que Harry cree que es sólo un buen caramelo de roca. Se sienta con Lloyd y le cuenta su problema médico, y es que uno de sus riñones está mal. Necesita un donante pronto.

Los dos deciden ir a la antigua casa de Harry... que está justo al final de la calle del apartamento. Vemos que sus padres son asiáticos, aunque Harry no se da cuenta de que es adoptado, y por lo tanto no puede obtener un riñón de ellos. Al salir, el padre de Harry le da el correo que se ha ido acumulando desde 1991. Una de ellas es una postal de su antigua novia Fraida Felcher. Dice que está embarazada y que necesita que Harry la llame.

Sin saber dónde encontrar a Fraida, Harry y Lloyd van a casa de su amigo del instituto Pete Stainer (alias Pee Stain), que fue quien presentó a Harry a Fraida. Lloyd llama al timbre de la casa de los Stainer repetidamente para despertar a los padres de Pete, sólo para descubrir que Pete está muerto... a causa de un accidente de moto del que Lloyd ya sabía, aunque pensaba que Pete se había recuperado ya que su obituario decía que "le habían sobrevivido sus padres". Harry se da cuenta entonces de que conoció a Fraida porque ella trabajaba en una funeraria donde hicieron el servicio de Pete.

Los dos rastrean a Fraida (Kathleen Turner) en la funeraria de su familia. Es más vieja y significativamente menos atractiva para los chicos de lo que la recuerdan, pero saben que es ella por un tatuaje sonriente sobre su trasero (que desde entonces ha caído en una cara fruncida). Fraida admite que tuvo una hija llamada Fanny que dio en adopción. Se arrepintió inmediatamente, pero ya era demasiado tarde para cambiar de opinión. Le escribió una carta, sólo para que se la devolvieran y le indicaran que no volviera a contactar con ella. Sin poder encontrar a la niña, Lloyd declara que es una causa perdida, hasta que Fraida les muestra a él y a Harry una foto de la niña que ha encontrado en Internet. Es realmente bonita y Lloyd se enamora de ella al instante y decide que definitivamente pueden localizarla.

Los chicos cogen un Hearse del salón y conducen hasta Rhode Island para encontrar a la hija de Harry... sólo para ser conducidos a la casa de Fraida porque siguieron la dirección del remitente de la carta, y no la dirección a la que Fraida la envió. Pasan la noche en un hotel antes de salir al día siguiente. Harry entonces se da cuenta de que no tiene a nadie para alimentar a Butthole al no estar Ice Pick en casa, pero Lloyd dice que se encargó de ello dejando al gato con Billy en su apartamento con toda su colección de pájaros. Corte a Billy entrando en su apartamento con su loro y sin darse cuenta de que Butthole mutiló y se comió todos los pájaros.

Nos trasladamos a la casa del Dr. Bernard Pinchelow (Steve Tom) y su segunda esposa Adele (Laurie Holden). Bernard es el padre adoptivo de Fanny, que ha estado viviendo como Penny (Rachel Melvin). Penny resulta ser tan tonta como Harry y Lloyd. Ella va a una convención de KEN en El Paso, Texas, para dar un discurso sobre el trabajo de su padre, y él le da un paquete para que se lo entregue a uno de los médicos de la convención. Penny acaba olvidando el paquete, junto con su teléfono.

Adele intenta envenenar en secreto a Bernard, con la ayuda de su amante y el ama de llaves de la familia, Travis (Rob Riggle). Comienza a chupar los dedos de los pies de Travis, cuando el timbre de la puerta suena repetidamente. Son Harry y Lloyd. Informan a los Pinchelow de su situación. Se hacen una idea de lo tontos que son los dos cuando Bernard deja que Harry llame al teléfono de Penny, sólo para que Lloyd conteste y piense que está hablando con su padre muerto. Esto lleva a Bernard a darse cuenta de que Penny dejó el paquete, que le dice a Adele que vale miles de millones. Ella urde un plan para que Harry y Lloyd entreguen el paquete a Penny en El Paso, con Travis acompañándolos.

Travis sale a la carretera con los chicos, viéndose obligado a escuchar sus idioteces y siendo sometido a una broma en la que Harry y Lloyd se tiran pedos en el asiento trasero y cierran la ventanilla para dejar a Travis con el olor.

Los chicos paran en una gasolinera. Allí, Lloyd tiene una fantasía sobre sí mismo con Penny, en la que la lleva al baile de graduación desde la caravana de Harry, donde vive con Mama June y un niño pequeño. Los ninjas atacan en el baile y matan a Harry, lo que obliga a Lloyd a vengarse. Los mata de forma gráfica, como arrancando las pelotas de un ninja con un látigo. A continuación, se imagina a sí mismo y a Penny a punto de hacer el amor, aunque se retrae. Travis sale entonces de la tienda para hacer una tregua con los chicos y jugar a un juego llamado "Funnel Nuts". Les dice a los chicos que se metan embudos en los pantalones e intenten meter un cacahuete. A continuación, les vierte granizados en los pantalones.

Los chicos se vengaron de Travis en su habitación de motel encendiendo una peligrosa cantidad de fuegos artificiales, que quemaron a Travis y le hicieron saltar a la piscina. Travis llama a Adele y le ruega que le deje matarlos. Ella acepta siempre y cuando él haga parecer que Harry y Lloyd nunca los conocieron.

Los tres se ponen en marcha de nuevo, y Travis saca su pistola para matar a los chicos. Hace estallar un petardo en el coche que ensordece brevemente a Harry y Lloyd. Detienen el coche fúnebre en medio de la carretera. Travis aprovecha la oportunidad para dispararles, pero no se da cuenta de que está sentado en las vías del tren, justo cuando un tren de mercancías se abalanza sobre él y el coche fúnebre, que Harry y Lloyd no oyen ni ven. Suponen que Travis se fue sin ellos.

Los chicos tropiezan con una residencia de ancianos para conseguir un audífono para Harry haciéndose pasar por el nieto de una anciana. Entran en su habitación. Ella engaña a Lloyd para que le meta la mano en la vagina y encuentre diamantes. Ella les entrega los audífonos porque él se los ha ganado. Buscando un vehículo, tropiezan con su vieja furgoneta Mutts Cutts. La llevan a dar un paseo, pero se rompe en la carretera. Roban un Zamboni.

Adele se entera de la muerte de Travis por su hermano gemelo, el capitán Lippencott. El hombre es un antiguo tipo de operaciones especiales con las habilidades y conocimientos necesarios para matar. Aparece detrás de Adele camuflado y accede a matar a Harry y Lloyd.

Los chicos llegan a El Paso para la Convención KEN. Lloyd encuentra a un empollón que conoce a Penny y le da un teléfono para que le llame. Sin billete, intentan entrar a la fuerza vestidos de becarios con gorros y togas de graduados. Esto fracasa. Un científico se acerca al oír que Penny está allí con su padre. Confunde a Harry con Bernard y les invita a él y a Lloyd a participar en un seminario. Interrumpen la presentación de un hombre sobre la materia oscura haciendo ruidos de pedos en los sobacos, lo que lleva al hombre (que también cree que Harry es Bernard) a admitir que su información es deficiente, y sale corriendo y llorando.

Harry y Lloyd se enzarzan entonces en una discusión cuando Harry se da cuenta de que Lloyd quiere estar con Penny. Harry dice que, como padre de ella, cree que puede hacerlo mejor. Esto hiere los sentimientos de Lloyd y se va. A continuación, Harry es invitado a juzgar un concurso de jóvenes inventores.

Mientras Harry juzga el evento, burlándose de los inventos de los estudiantes o dándoles asco (un invento que se muestra en la mente de Harry revela un asqueroso recuerdo en el que se pone mantequilla de cacahuete en las pelotas para que un perro le lama allí), Lloyd recibe una llamada de Penny. Quedan para verse en una fuente después de que él le diga que está allí con su padre. Van a un restaurante donde Lloyd le da a Penny la carta de Fraida. Penny la lee en voz alta y Lloyd se entera de que fue concebida en un lugar donde Lloyd llevó a muchas mujeres para tener sexo. Esto le lleva a pensar que ÉL es realmente el padre de Penny. Entonces se da cuenta de que ahora Harry no puede conseguir un riñón.

Adele llega a la convención y desenmascara a Harry como un fraude cuando dice a los responsables de la convención que no es su marido. Fraida también llega y ve a Penny, y ninguno de los dos puede entrar sin una entrada o credencial. Penny está triste ya que no puede conocer a su verdadero padre. Fraida acciona la alarma de incendios y todos salen. Harry se encuentra con Fraida y Penny, pero el momento se ve arruinado porque Lippencott saca una pistola. Ellas corren hacia el baño donde él y Adele las siguen. Los villanos encuentran a Harry, Fraida y Penny y les apuntan con sus armas. Lloyd irrumpe entonces y le dice a Harry que no es el padre de Penny, mientras sostiene una caja que contiene el riñón de Lloyd. Cruzó la frontera con México y se operó para ceder su riñón a su mejor amigo. Fraida también menciona que Lloyd tampoco es el padre de Penny. Entonces tres policías irrumpen con un Bernard de aspecto saludable, que sabía que Adele estaba conspirando contra él. El paquete que le dio a Penny eran solo magdalenas para uno de los jefes de la convención. Adele entonces apunta con su pistola a Penny, pero Lloyd salta delante de la bala. Adele y Lippencott son arrestados.

Harry es llevado de urgencia al hospital, donde revela que le estaba gastando una broma a Lloyd con lo del riñón. Tanto Lloyd como Penny piensan que es increíble, aunque a Lloyd le extirparon el riñón, sólo para que lleve una chuleta. Los médicos llevan a Harry para que sea tratado de su herida.

Fuera, Penny conoce a los Stainer, que son sus abuelos, y por tanto, su padre era Pee Stain. Harry y Lloyd son entonces informados por Fraida de que ninguno de ellos tuvo sexo con ella. Resulta que tampoco saben cómo funciona el sexo, y creen que han dejado embarazada a Fraida tocándole los pechos o haciéndole un "French-tickling".

Más tarde, Harry y Lloyd pasean juntos, y Harry dice que sabía que Lloyd estaba fingiendo su enfermedad mental hace meses, y que entonces planeaba recuperarlo. Luego se lamentan de que, una vez más, nunca consiguieron a la chica, hasta que ven a dos hermosas mujeres caminando en su dirección. Deciden no desaprovechar esta oportunidad y acaban empujando a ambas mujeres a un arbusto a modo de broma. Salen corriendo y se chocan los cinco.

Después de los créditos, Harry y Lloyd están montados en el Zamboni, quejándose de que se han equivocado de batidos (cuando en realidad, se están bebiendo los batidos de los demás). Los lanzan hacia atrás para que los batidos golpeen el camión de su vieja némesis Lubina. Sigue a los dos idiotas mientras aparece un texto para "Dumb and Dumber For", que llegará en el verano de 2034.