El gato más famoso del mundo, amante de la lasaña y que odia los lunes, Garfield, fue abandonado por su padre Vic cuando era un gatito antes de acabar al cuidado de Jon Arbuckle. Junto con el perro Odie, Garfield disfruta de una vida cómoda hasta que él y Odie son secuestrados por dos perros, Roland y Nolan. Trabajan para Jinx, una malvada gata persa que quiere vengarse de Vic porque antes formaba parte de su banda de criminales felinos, pero la atraparon durante un atraco y la enviaron a la perrera. Roland y Nolan la liberaron y ahora quiere que Vic le robe más de 6.000 litros de leche como venganza.

Garfield y Odie se ven obligados a participar en el robo, y reciben la ayuda de un toro llamado Otto que solía ser la mascota de la granja en la que están robando, ya que fue separado de su novia vaca Ethel por los nuevos propietarios de la granja. Después de que Garfield y Vic trabajen juntos a regañadientes, se cuelan en la granja pero son atrapados por Marge Malone, una obsesiva y dedicada oficial de control de animales. Vic roba el camión de la leche mientras Garfield y Odie son capturados. En la perrera, Garfield se encuentra con el antiguo equipo de Vic, que también dice haber sido abandonado por Vic, aunque Garfield se entera de que fue porque Vic iba a visitarle a casa de Jon en secreto. Vic también revela que nunca abandonó a Garfield, sino que fue a buscar comida para ellos hasta que vio a Garfield con Jon y pensó que su hijo estaría mejor cuidado con Jon.

Jon recoge a Garfield y Odie de la perrera, pero Garfield cambia de opinión cuando ve pruebas en el roble de su patio de que Vic le había visitado tantas veces como decía. Garfield y Odie van a la guarida de Jinx a buscarlo, sólo para descubrir que a Jinx nunca le importó la leche y que siempre estuvo planeando matar a Vic tirándolo de un tren.

Con la ayuda de Otto, Garfield y Odie trabajan juntos para salvar a Vic. Roland y Nolan se conmueven al ver que Garfield y Vic se reconcilian, por lo que se vuelven contra Jinx. Ella los empuja a los cuatro del tren cuando pasan por un puente, pero también es derribada. Otto los atrapa y Jinx cae en una red. Garfield organiza un intercambio con Marge para que les dé a Ethel a cambio de Jinx. Otto y Ethel se reencuentran.

Garfield invita a Vic a quedarse con él y Jon acaba adoptando oficialmente a Vic.