Gru y su familia dan la bienvenida a Gru Jr a la casa, pero el bebé aún no está muy encariñado con su padre. Para complicar las cosas está Maxime Le Mal, un villano que guarda rencor a Gru desde su infancia y que ha escapado de la cárcel con su novia Valentina para vengarse. Silas Ramsbottom pone a Gru, Lucy y los niños en protección de testigos, obligándoles a mudarse y cambiar de identidad. Mientras tanto, los Minions se convierten en Mega Minions para detener cualquier amenaza inminente.

Maxime odia a Gru porque le robó la oportunidad de cantar "Karma Chameleon" en el concurso de talentos de su escuela de villanos. Ha utilizado ADN de cucaracha para mejorar sus habilidades y planea secuestrar a Junior como parte de su plan de venganza. Al mismo tiempo, Gru es descubierto por su vecina adolescente Poppy Prescott, una aspirante a villana que quiere la ayuda de Gru en un atraco, o amenaza con descubrir su tapadera. Acuden a la escuela de villanos para robar la mascota, Lenny el tejón melero. Aunque tienen éxito, son descubiertos por el director Ubelschlecht, que se pone en contacto con Maxime ya que Lenny lleva un rastreador.

Ubelschlecht ataca a la familia en su casa, pero mientras es derrotada, Maxime y Valentina aprovechan para secuestrar a Junior. Poppy ayuda a Gru a alcanzar la nave cucaracha de Maxime, pero éste ha convertido a Junior en un híbrido humano/cucaracha para luchar contra su padre. El lado humano de Junior acaba ganando, y ayuda a Gru a derrotar a Maxime y Valentina.

La familia regresa a casa, y Gru compensa a Maxime con una actuación de "Everybody Wants To Rule The World" en la prisión de la Liga Antivillanos, que es vista por todos los villanos anteriores de la serie.