Los Guardianes de la Galaxia residen ahora en Knowhere, pero Peter Quill/Star-Lord está deprimido desde la pérdida de su Gamora original. Adam Warlock, creado por la Suma Sacerdotisa Soberana Ayesha, intenta capturar a Rocket Raccoon para su verdadero creador, El Alto Evolucionador, pero Rocket acaba herido, y los Guardianes deben encontrar una forma de salvar a su amigo, a los que se une una Gamora alternativa que trabaja con los Ravagers.

El Alto Evolucionador fue el responsable de la creación de Rocket a través de dolorosos experimentos, junto con otros animales que intentó "perfeccionar". Rocket tenía tres amigos, incluida Lylla, la nutria de la que estaba enamorado, pero el Alto Evolucionador hizo que la mataran a ella y a los otros amigos cuando Rocket intentó liberarlos. Como resultado, Rocket se destrozó la cara pero escapó antes de encontrarse con los Guardianes. El equipo intenta encontrar una llave maestra para anular un interruptor en el cuerpo de Rocket que podría matarle, mientras que el Alto Evolucionador quiere recuperar a Rocket, ya que le había ayudado a perfeccionar la fórmula para hacer creaciones avanzadas. El Alto Evolucionador destruye su propio planeta, la Contratierra, y a todos los habitantes que creó, incluida Ayesha, que muere delante de Adam.

Peter, Gamora y Groot consiguen salvar a Rocket, pero tienen que ir a rescatar a Drax, Mantis y Nebula cuando son capturados por Alto Evolucionador. Con la ayuda de Kraglin y Cosmo el Perro Espacial, los Guardianes contraatacan a las fuerzas del Alto Evolucionador y rescatan a sus niños y animales capturados. Después de matar a su ejército, los Guardianes derrotan al Alto Evolucionador y lo dejan morir en su nave que explota antes de regresar a Knowhere.

Los Guardianes deciden separarse: Peter regresa finalmente a la Tierra y se reúne con su abuelo, Gamora se une a los Ravagers y Mantis emprende un viaje de autodescubrimiento. Nébula se queda para liderar Knowhere mientras Drax se convertirá en padre de los niños rescatados. Rocket y Groot se convierten en los nuevos líderes de los Guardianes, a los que se unen Kraglin, Cosmo, Adam, su mascota Blurp y una de las niñas huérfanas llamada Phyla.