El 21 de junio de 2028, estalla un disturbio en Los Ángeles debido a la privatización del agua de la ciudad. Aprovechando el caos, el criminal profesional Sherman intenta un robo de banco que deja a la mitad de su equipo muerto, con su hermano Lev y otro cómplice gravemente heridos. Durante el robo, Lev toma una pluma elegante de un cliente del banco bien vestido (entre jardineros y empleadas domésticas) quien le dice a Lev que está cometiendo un grave error. Escapan al cercano Hotel Artemis, un hospital subterráneo financiado por su clientela criminal, que es dirigido por Jean "La Enfermera" Thomas. Confinada dentro del hotel durante 22 años por su grave agorafobia y el dolor por la muerte de su hijo, Beau, Thomas sigue un estricto conjunto de reglas para el hospital, incluyendo "No armas", "No no miembros" y "No matar a otros huéspedes".

Reglas del Hotel Artemis

Sherman y Lev son admitidos mientras que su cómplice es expulsado a la fuerza por el ordenanza de Thomas, Everest. Lev, con el nombre en clave "Honolulu", se somete al tratamiento tecnológicamente avanzado del hotel, incluyendo cirugía asistida por robots y órganos de trasplante impresos en 3D. Thomas muestra a Sherman pruebas de que su hermano Lev es un drogadicto.

Sherman se encuentra con los otros huéspedes del hotel: "Acapulco", un traficante de armas desagradable, y "Nice", una asesina internacional y vieja conocida. A medida que el disturbio se acerca, Thomas recibe noticias de que el infame señor del crimen Orian "El Rey Lobo" Franklin, quien también es el dueño del Artemis, está en camino con un Código Rojo. Los preparativos de Thomas se complican con la llegada de una oficial de policía herida llamada Morgan, amiga de la infancia del difunto hijo de Thomas, suplicando ayuda. A pesar de las advertencias de Everest y las propias reglas de Thomas, admiten a Morgan.

Confrontaciones y revelaciones

Con la ayuda de Nice, Sherman descubre que la pluma que Lev robó está marcada con el símbolo del Rey Lobo y oculta diamantes valorados en más de $18 millones. El Rey Lobo tiene una estricta política de matar a aquellos que le roban arrojándolos al océano. Acapulco descubre que Nice ha sido contratada para matar al Rey Lobo; ella incapacita a Acapulco y coloca una bomba en el generador de energía de la cerradura de la puerta del hotel.

El herido Rey Lobo llega y es admitido, pero sus hombres y su hijo Crosby deben esperar en el vestíbulo cerrado con rejas. Everest saca a escondidas a Morgan del hotel después de terminar de tratar sus heridas. Temiendo ser descubierto, Sherman se prepara para enfrentar a los hombres del Rey Lobo hasta que su hermano esté lo suficientemente estable para moverse.

Mientras atiende al Rey Lobo, Thomas descubre que él fue responsable de la muerte de su hijo. La policía informó que murió debido a una sobredosis, en lugar de la verdad, su hijo fue asesinado después de intentar robar el coche del Rey Lobo. El Rey Lobo pagó a la policía para mentir sobre la muerte de su hijo y utilizó la tragedia para reclutar a la Enfermera Thomas para dirigir el Hotel Artemis. Thomas se prepara para matar al Rey Lobo, pero se distrae cuando la bomba de Nice interrumpe la energía y el soporte vital de Lev. Mientras Thomas lucha por salvar a Lev, Nice mata al Rey Lobo. Lev muere y Sherman enfrenta a Nice, pero los dos son atacados por Acapulco; Sherman recibe un disparo pero logra matarlo.

El final del asedio

Mientras los alborotadores asaltan las calles del exterior, Thomas, Sherman y Nice buscan una salida del hotel, mientras que Everest se queda atrás para enfrentar a los hombres del Rey Lobo; Nice luego cubre la huida de Thomas y Sherman. Los dos se encuentran con Crosby, pero lo matan y avanzan a través del disturbio hacia el coche de escape de Sherman. Thomas decide quedarse para dar ayuda médica a los alborotadores, pero le dice a Sherman sobre otro hotel, el Apache en Las Vegas, antes de que él se marche.

Everest, el último hombre en pie en el Artemis, enciende el letrero del hotel mientras Thomas se aleja del hotel.

En una escena a mitad de los créditos, una figura sombría corre por la pantalla, sugiriendo que Nice también pudo haber sobrevivido.