En todo el mundo se están produciendo fenómenos inusuales que se asemejan a los signos del Apocalipsis bíblico; entre ellos, una muerte masiva de la vida marina en Haití y una helada devastadora en Oriente Próximo, y en cada uno de estos lugares, un misterioso viajero abre un sobre sellado justo antes de que se produzca el suceso. El Vaticano encarga al padre Lucci que investigue estos sucesos, aunque Lucci aconseja que o bien todos son engaños o bien tienen explicaciones científicas.

Paralelamente, Abby Quinn, una mujer embarazada que vive en California, se prepara para el nacimiento de su hijo. Su marido, Russell, es un abogado defensor que representa a Jimmy Szaragosa, un hombre con síndrome de Down, que está siendo juzgado por asesinar a sus padres incestuosos y alegar que lo hizo por orden divina. Jimmy es declarado culpable del crimen y condenado a muerte.

Para obtener ingresos adicionales, Abby y Russell alquilan una habitación al misterioso viajero, que se identifica como David Bannon. Al principio les encanta con historias del mito hebreo del Guf (o Guph), de donde vienen todas las almas a la tierra, y de cómo, cuando un gorrión canta su canción, es el único animal vivo que puede ver el alma que viene del Guf. Poco después, Abby comienza a tener terribles pesadillas en las que un hombre muy parecido a David es abatido por un soldado romano, que le pregunta "¿morirás por él?". Además, Abby reacciona físicamente de forma inexplicable. Abby también se entera de los signos apocalípticos que se han producido y, combinados con sus pesadillas y el comportamiento sospechoso de David, empieza a preocuparse de que algo terrible esté ocurriendo. Fisgonea entre los papeles de David y descubre una nota antigua que le hace pensar que él pretende hacer daño a su hijo. Cuando Abby se enfrenta a David por esto, él le dice que la gracia de Dios está vacía y que pronto no quedarán almas para dar a los recién nacidos. Abby entra en pánico y apuñala a David, sólo para que él se encoja de hombros ante la herida y afirme que "no puede volver a morir". Para mayor sorpresa y horror de Abby, de la puñalada que recibe David brota luz en lugar de sangre.

Se hace evidente que en realidad es la Segunda Venida de Jesucristo. Las pesadillas de Abby son visiones de su crucifixión original, y ella es la reencarnación de Seraphia, la mujer que ofreció agua a Jesús sólo para ser rechazada por Cartaphilus, que era el portero de Pilato que golpeó a Jesús.

Los signos del Apocalipsis siguen desarrollándose y acaban provocando una gran tormenta. Abby conecta con Avi, un estudiante de rabino que la ayuda a comprender los acontecimientos. El padre Lucci, que ha llegado a California como parte de su investigación, la encuentra y escucha sus preocupaciones. Sin embargo, durante su encuentro con Lucci, Abby descubre en su dedo un anillo idéntico al que llevaba Cartaphilus y se entera de que Lucci es el propio Cartaphilus, que fue maldecido para vagar por la Tierra hasta el regreso de Cristo para juzgar a la humanidad. Su intención es permitir que se produzca el apocalipsis para que su maldición se rompa por fin.

Abby huye de Lucci con la ayuda de Avi, y juntos los dos encuentran una Biblia para saber qué ocurrirá a continuación. Descubren que el sexto signo será un eclipse solar que tendrá lugar al día siguiente, lo que significa que el quinto signo -la muerte torturada de un mártir por la causa de Dios- debe tener lugar muy pronto. Abby se da cuenta de que se ha denegado la clemencia a Jimmy y su ejecución será el quinto signo. Presa del pánico, se dirige a la prisión para detener la ejecución; sin embargo, Lucci ya se ha infiltrado en la prisión. Cuando Abby se acerca, Lucci mata a Jimmy e hiere a Abby y los guardias se lo llevan.

El eclipse comienza junto con un catastrófico terremoto. Desesperada por no haber podido salvar a Jimmy y al resto de la humanidad, Abby se pone de parto y es trasladada a toda prisa por el desastre a un hospital cercano. A pesar de los esfuerzos de Russell y los médicos por ayudarla, el corazón del niño deja de latir cuando Abby da a luz, cumpliéndose así la séptima y última señal, el nacimiento del niño sin alma. Sin embargo, Abby tiene otra visión de su pasado como Seraphia y recuerda la pregunta de Cartaphilus. Finalmente, Abby encuentra la verdadera esperanza y responde afirmativamente a la pregunta: "Moriré por él", y tiende la mano a su hijo, que revive y le coge el dedo. Su alma se transfiere así al niño, salvándolo a costa de su propia vida. Este acto de fe pone fin al Apocalipsis. Jesús aparece en el hospital y le dice a Russell que el sacrificio de Abby ha vuelto a llenar el Salón de las Almas, asegurando que la humanidad seguirá sobreviviendo. Le dice a Avi que lo registre para la humanidad futura.