1610. Condenado a muerte por el asesinato de Ranuccio Tomassoni, Caravaggio está en continua fuga de sus numerosos enemigos. El Papa Pablo V decide averiguar si es posible indultarlo; para ello encarga una investigación a un misterioso inquisidor conocido como L’Ombra: su tarea será profundizar en la vida del artista y conversar con quienes lo conocieron, para comprender si el hombre es un loco o un genio.

La investigación comienza con Costanza Colonna, noble protectora de Caravaggio, quien relata cómo el hombre, de orígenes humildes, había mostrado desde joven su talento, lo que llevó a su familia a financiar su aprendizaje en Milán. Posteriormente, Michelangelo se trasladó a Roma, donde inicialmente frecuentó los círculos artísticos desarrollados alrededor del Cavalier d'Arpino; sin embargo, pronto mostró su descontento con los dictados del arte manierista y buscó un lenguaje más personal: comenzó a visitar el hospital de Santa Maria in Vallicella, donde conoció a una multitud de marginados, prostitutas y mendigos. Fascinado por sus historias, comenzó a usarlos como modelos para sus cuadros, haciéndolos interpretar a su vez santos, santas e incluso la Virgen María.

La manera revolucionaria de “humanizar” lo divino gana a Caravaggio la simpatía de muchos nobles, entre ellos los cardenales Francesco Maria del Monte y Scipione Borghese, y el marqués Vincenzo Giustiniani, quienes le encargan muchas pinturas que sin embargo deben mantener ocultas para evitar la censura; alrededor del artista se forma gradualmente un círculo de pintores a quienes él actúa como maestro. Sin embargo, junto a las amistades surgen también numerosas rivalidades, como la con el pintor Giovanni Baglione (que le trae los primeros problemas judiciales) y la con Ranuccio Tomassoni, un proxeneta que pronto se convierte en su acérrimo enemigo. Caravaggio también mantiene diversas relaciones amorosas, incluyendo con las prostitutas Lena Antonietti y Anna, cada una de las cuales terminará sirviéndole de modelo.

A medida que crece la fama de Caravaggio, la Iglesia comienza a considerar sus obras como blasfemas e inmorales, lo que agudiza el difícil carácter del artista. Cuando Anna se suicida ahogándose en el Tíber, Michelangelo reacciona al gran dolor retratando su cadáver martirizado en una pintura que causa escándalo por su crudo realismo: comienza el declive del artista, que culmina cuando, tras una discusión trivial, mata a Ranuccio Tomassoni. Condenado a la decapitación, el pintor huye primero a Nápoles y luego a Malta, donde gracias a las conexiones de Costanza es nombrado caballero; sin embargo, las esperanzas de ver anulada su condena se desvanecen debido a su conducta, que lo obliga a huir nuevamente a Nápoles, donde sufre un intento de asesinato.

L’Ombra comprende entonces que es Costanza, secretamente enamorada de él, quien oculta a Caravaggio; para convencerla de dejarlo encontrarse con él, le dice que el Papa en realidad ya ha firmado el salvoconducto para el artista, y que desea entregárselo. En Palo Laziale, L’Ombra finalmente tiene la oportunidad de conocer a Caravaggio: el inquisidor le promete salvarle la vida a cambio de la renuncia total a su actividad como pintor. Sin embargo, Caravaggio entiende que detrás de esa petición no hay una acusación de blasfemia, sino el temor del Papa hacia su arte, considerado peligroso porque transmite ideales contrarios a los de la Iglesia; por esta razón, con gran desdén, rechaza la oferta. L’Ombra deja inconsciente al artista y lo entrega al hermano de Ranuccio Tomassoni, quien lleva a cabo su venganza asesinándolo de manera brutal.

Sin embargo, el arte de Caravaggio sobrevivirá, y él se convertirá en uno de los pintores más influyentes de la historia del arte.