"Lisa Frankenstein" inicia su narrativa con una secuencia animada que nos transporta a la era victoriana, donde un joven experimenta la trágica pérdida del amor, llevándolo a una existencia solitaria hasta su muerte. Este prólogo establece el tono melancólico y sombrío que impregnará toda la historia.

En el corazón de esta oscura fantasía está Lisa Swallows (interpretada por Kathryn Newton), una joven de 1989 que encuentra consuelo y curiosidad en la tumba de este joven victoriano. Su vida, marcada por la tragedia familiar y la falta de comprensión en su hogar, se entrelaza con la del joven de la tumba de maneras inesperadas y sobrenaturales.

Lisa vive con su padre Dale y su madrastra Janet, una figura hostil que ve a Lisa más como una molestia que como una hija. La situación familiar se complica aún más con la presencia de Taffy, la hija de Janet, quien, a pesar de las circunstancias, termina siendo una figura de apoyo para Lisa.

La historia toma un giro inesperado cuando, tras una serie de eventos desafortunados en una fiesta y un encuentro desagradable con un compañero de clase, Lisa, bajo la influencia del alcohol y abrumada por emociones intensas, desea inconscientemente estar con el joven de la tumba. Un rayo verde misterioso golpea la tumba, dando inicio a la resurrección del joven como un zombi, interpretado por Cole Sprouse, que Lisa apodará "La Criatura".

La relación que se desarrolla entre Lisa y La Criatura es una mezcla de ternura, horror y compañerismo. Lisa, descubriendo que La Criatura es en realidad el joven al que ha estado escribiendo poemas, decide esconderlo, iniciando una serie de eventos que desafían la lógica y la moral.

La trama escala rápidamente hacia lo macabro y lo vengativo, con La Criatura protegiendo a Lisa de aquellos que la han herido, incluida su madrastra y un compañero de clase. Cada acto de violencia lleva a Lisa y La Criatura a unirse más, culminando en una decisión audaz y desesperada por parte de Lisa para asegurar su unión eterna, incluso más allá de la muerte.

El final de la película es tanto trágico como esperanzador. Tras una serie de confrontaciones violentas, y con la policía cerrando el cerco, Lisa y La Criatura optan por un final que los libera de un mundo que no los acepta, solo para ser revividos en una escena que sugiere un nuevo comienzo para ambos.