En 1973, en la selva amazónica peruana, Constance Webb (Kerry Bishé) se encuentra investigando una rara especie de araña junto a su colega Ezekiel Sims (Tahar Rahim). Durante su embarazo, y a pesar de su debilidad, Constance persiste en su búsqueda. Sin embargo, la traición se presenta cuando Sims asesina al equipo y dispara contra Constance, dejándola al borde de la muerte.

En este momento crítico, un grupo de guerreros ocultos, conocidos como Las Arañas, rescatan a Constance, llevándola a una cueva secreta donde, mediante la mordedura de la araña que estudiaban, le otorgan a su hija nonata un destino grandioso antes de morir.

Tres décadas después, en 2003 en Queens, la hija de Constance, Cassandra “Cassie” Webb (Dakota Johnson), emerge como paramédico, trabajando junto a Ben Parker (Adam Scott). Tras un rescate, Cassie descubre habilidades excepcionales que la conectan con visiones premonitorias, marcando el inicio de su extraordinario destino.

Ezekiel Sims, ahora atormentado por sueños premonitorios y utilizando su poder heredado de la araña para fines nefastos en Nueva York, se convierte en una amenaza inminente. Cassie, al enfrentarse a un accidente que casi le cuesta la vida, activa sus poderes, revelándose como alguien destinado a grandes hazañas.

La trama se intensifica cuando Cassie, en su intento por proteger a tres adolescentes, Julia Cornwall (Sydney Sweeney), Anya Corazon (Isabela Merced), y Martha “Mattie” Franklin (Celeste O’Connor), quienes sin saberlo están ligadas a ella y a Sims, se ven envueltas en una persecución que revela las capacidades únicas de Cassie.

La búsqueda de respuestas lleva a Cassie de vuelta a Perú, donde descubre la verdad sobre su madre y su propio origen, armándose de conocimiento para enfrentar a Sims. En Nueva York, la batalla culmina en un enfrentamiento desesperado donde Cassie, utilizando sus habilidades astrales, salva a las jóvenes y asegura la caída de Sims bajo un irónico destino.

El desenlace es agridulce. Cassie, ahora ciega y paralizada, adopta a Julia, Anya, y Mattie, formando una nueva familia unida por el destino y la adversidad. Juntas, se preparan para enfrentar el futuro como luchadoras contra el crimen, simbolizando esperanza y renacimiento.

"Madame Web" es una narrativa sobre el legado, la redención y el poder de cambiar el destino contra todo pronóstico. A través de Cassie Webb y las jóvenes que se unen a su causa, la película teje una historia de valentía, sacrificio y la búsqueda incansable de justicia, dejando al espectador reflexionando sobre el verdadero significado de la familia y el destino.