La película comienza con Toula (Nia Vardalos) narrando sobre su vida desde la última película. Gus (Michael Constantine) ha fallecido y Maria (Lainie Kazan) padece Alzheimer. La familia Portokalos ha decidido viajar a Grecia para una reunión entre la familia extendida y los amigos de la infancia de Gus.

Toula está acompañada por Ian (John Corbett), Nick (Louis Mandylor), Tía Voula (Andrea Martin), Tía Frieda (Maria Vacratsis) y Paris (Elena Kampouris). Las tías también invitaron al amigo de escuela de Paris, Aristotle (Elias Kacavas), con quien salió una vez y luego cortó el contacto. La situación entre ellos es inmediatamente incómoda, pero la familia llega a la tierra natal y es recibida por una mujer llamada Victory (Melina Kotselou), que afirma ser la alcaldesa del pequeño pueblo donde se celebra la reunión, ya que es donde Gus solía vivir. Victory también está de alguna manera relacionada con el clan Portokalos, por lo que inmediatamente la saludan como una prima.

Viaje a la ciudad natal y misterios sin resolver

La familia conduce hacia su pueblo pero se detiene para bañarse en la playa. Al llegar al pueblo, es pequeño y prácticamente deshabitado. Son recibidos por una mujer intimidante llamada Alexandra (Anthi Andreopolou), quien, al saber que la familia está relacionada con Gus, le dice a Toula en griego que casi fue su madre. Los llevan a la antigua casa de Gus, que solo tiene una habitación para que todos duerman.

Mientras todos duermen, Victory invita a Paris y Aristotle a unirse a ella y a sus amigos Qamar (Stephanie Nur) y Christos (Giannis Vasilottos) en una discoteca. Qamar y Christos están saliendo pero tienen que mantener su relación en secreto, porque el padre de Christos quiere que se case con una mujer griega, y Qamar es una inmigrante siria. Paris y Aristotle terminan bailando y divirtiéndose antes de regresar a casa por la mañana.

La familia comienza a salir por el pueblo para disfrutar de sus vacaciones. Toula se emborracha con Voula y Frieda. Ian sale y se hace amigo de un monje cerca del agua. Mientras tanto, Toula espera ponerse en contacto con los amigos de Gus, pero se han mudado lejos del pueblo. Toula también cree que un hombre extraño pero guapo la sigue y la observa.

Revelaciones y conflictos familiares

Alexandra invita a la familia (y a Victory) a cenar, donde tiene una gran sorpresa. El hombre que Toula veía es el hijo de Alexandra, Peter (Alexis Georgoulis), y Gus era su padre. Nunca mencionó a su otra familia antes de conocer a Maria, por lo que no sabían sobre el resto de la familia Portokalos. Luego conocen a Christos, que es el hijo de Peter. Nick comete el error de mencionar que Christos y Qamar están saliendo. Peter y Alexandra no están contentos con eso, lo que hace sentir mal a Qamar.

Toula y Nick comienzan a conectar con Peter y le hablan sobre la vida de Gus en América. Sin embargo, Toula se siente un fracaso porque no ha podido organizar la reunión como esperaba. Ian luego revela que consiguió una lista del monje con los nombres y nuevos hogares de los amigos de Gus. Toula contacta a Nikki (Gia Carides) y Angelo (Joey Fatone) para que les ayuden a tratar de localizar a los tres hombres. Nikki y Angelo toman el siguiente vuelo a Grecia y varios viajes en barco antes de encontrar a los hombres.

La boda y la verdadera reunión

Christos y Qamar planean casarse inmediatamente, el mismo día que está planeada la reunión. Toula se resigna a que no haya reunión, ya que no cree que nadie vaya a aparecer en este punto. Peter y Alexandra eventualmente aceptan el compromiso, pero luego Paris revela a sus padres que reprobó su primer año en NYU y ahora está en libertad condicional académica. Alexandra le dice que superará esto por sí misma, de la misma manera que superó criar a Peter sola.

El día de la boda/reunión, la familia ayuda a Peter a retirar una gran piedra que obstruía el flujo de agua tras un desprendimiento de rocas. Retiran la piedra y permiten que el agua vuelva, lo que también ayuda a que otras personas regresen al pueblo. Después de que Christos y Qamar se casan, Nikki y Angelo llegan con los amigos de Gus, junto con muchas otras personas que conocían a Gus, para que la reunión realmente tenga lugar. Toula conoce a los amigos de Gus, quienes están emocionados de estar allí.

Durante la celebración, Paris y Aristotle deciden tomarse las cosas con calma y comparten un beso. Toula luego habla con Nick, ya que discuten el hecho de que Nick trajo las cenizas de Gus a Grecia sin que ella lo supiera, para plantarlas cerca de su árbol favorito. Hablan sobre quién se convertirá en el nuevo jefe de la familia, con Nick diciendo que es Toula ya que logró traer a todos de vuelta a Grecia, pero deciden compartir la responsabilidad.

La familia regresa a Estados Unidos, llevando a Peter con ellos. Luego planean una cena familiar con Toula cocinando, y todos se reúnen para un abrazo grupal.