La película sigue a un hombre, Jack (Jesse Metcalfe), que finge estar loco para salvar a su hermana, Lily (Kiele Sanchez), que ha sido internada involuntariamente.

Los hermanos pronto descubren que el extraño doctor del manicomio, el Sr. Gianetti (Peter Stormare), ha estado probando en los pacientes un compuesto experimental, el orphium, que parece estar convirtiéndolos en zombis carnívoros; Loomis (Kurt Caceres), otro paciente, propaga la infección. Los dos hermanos se unen a un paranoico terminal, Dave (Kevin Sussman), y a una servicial enfermera, Nancy (Olivia Munn), con la esperanza de encontrar una salida del manicomio. Son atacados por la mayoría de los presos y el personal, que mata a Nancy; mientras están en la 4ª planta, se encuentran con el doctor, que le practica una lobotomía con picahielo a Dave, incapacitándolo; éste también intenta llevarse a Jack, pero acaba infectado por Loomis.

Al final de la película, cuando los dos hermanos se dirigen al manicomio en un coche de policía para investigar, los agentes (Mark Kelly y Sharon Schaffer) dejan escapar accidentalmente a los pacientes al mundo exterior.

Termina con un plano panorámico que revela la ciudad situada bajo la ladera del manicomio. La trama secundaria se centra en el romance entre Charles (Evan Parke) y Heather (Lisa Arturo).