El multimillonario tecnológico Miles Bron, de Alpha Industries, invita a sus amigos más cercanos -el científico jefe Lionel Toussaint, la gobernadora Claire Debella, la supermodelo Birdie Jay, su ayudante Peg, el streamer de Twitch Duke Cody y su novia Whiskey- a su isla privada para un misterioso asesinato en su mansión, la Glass Onion. Recibiendo una invitación inesperada está el famoso detective Benoit Blanc, junto con la antigua socia de Miles, Cassandra "Andi" Brand, a quien Miles y el resto del grupo jodieron con Alpha desde que les obligó a testificar contra ella.

Después de que Blanc estropee el misterio del asesinato, Duke aparece muerto después de beber algo que aparentemente estaba destinado a envenenar a Miles. La pistola de Duke desaparece y se utiliza para disparar a Andi. Aquí, la película revela que "Andi" es en realidad Helen, la hermana gemela de Andi. La verdadera Andi fue encontrada muerta días antes por un presunto suicidio, pero Helen cree que alguien del grupo asesinó a Andi porque encontró un sobre que contenía una servilleta de cóctel en la que escribió detallando todo lo que condujo al éxito de Alpha, algo que Miles hizo pasar por suyo. Blanc colaboró con Helen para que se infiltrara en la fiesta haciéndose pasar por Andi, recopilando motivos de los invitados. Miles desarrolló una fuente de combustible alternativa llamada Klear, a la que Andi se opuso y consiguió que la echaran de la empresa. Lionel y Claire conocían los riesgos y aun así firmaron el Klear, y Birdie es obligada por Miles a asumir la responsabilidad de un taller de explotación que fabrica su línea de ropa, lo que Peg teme que le pueda costar su trabajo.

Blanc llega a la conclusión de que Miles fue el verdadero asesino todo el tiempo. Mató a Andi después de enterarse del sobre, y Duke fue asesinado después de enterarse y tratar de chantajear a Miles para obtener un puesto en las noticias, incluso tratando de que Whiskey sedujera a Miles para el trabajo. Después de que Helen se revele y encuentre el sobre, Miles lo quema para que no tenga pruebas contra él. A continuación, Helen opta por destruir la casa de Miles, ya que Blanc le había pasado una muestra de Klear, que utiliza para hacer explotar el Glass Onion. El resto del grupo se espabila y decide que testificará contra Miles, justo cuando llega la policía.