Once años después de los eventos en Burma, el veterano de la Guerra de Vietnam John Rambo vive en Bowie, Arizona, en el rancho de caballos de su difunto padre, que administra junto a su vieja amiga María Beltrán y su nieta, Gabriela. Ella les informa que su amiga Gizelle ha encontrado a Manuel, el padre irresponsable de Gabriela, en México. A pesar de las protestas de Rambo y María, Gabriela viaja en secreto a México, donde Gizelle la lleva al departamento de Manuel. Cuando Gabriela le pregunta por qué abandonó a su madre y a ella, él revela cruelmente que nunca se preocupó por ninguna de las dos.

Gizelle lleva a una Gabriela desconsolada a un club cercano, donde la drogan y secuestran los sicarios de un cartel mexicano. Cuando Rambo se entera de la desaparición de Gabriela, corre a México e interroga tanto a Manuel como a Gizelle sobre el paradero de Gabriela. A regañadientes, Gizelle guía a Rambo hasta el club donde vieron por última vez a Gabriela, y Rambo confronta a El Flaco, el hombre que habló por última vez con Gabriela. Una misteriosa mujer, Carmen Delgado, sigue a Rambo mientras El Flaco lo lleva al lugar donde supuestamente está Gabriela. Rambo es confrontado, golpeado y marcado por el cartel, liderado por los hermanos Hugo y Víctor Martínez. Le quitan su licencia de conducir, revelando la ubicación del rancho y una foto de Gabriela, a quien Víctor reconoce. El cartel promete seguir maltratando a Gabriela debido a las acciones de Rambo.

Carmen lleva a Rambo a su casa, donde lo cuida hasta que se recupere por completo. Mientras tanto, Gabriela es repetidamente drogada con heroína y vendida como esclava sexual. Carmen revela ser una periodista independiente que ha estado investigando a los hermanos Martínez, quienes secuestraron y asesinaron a su hermana. Rambo más tarde asalta uno de los prostíbulos, matando a varios hombres hasta que encuentra a Gabriela drogada. Mientras la lleva a casa en coche, Rambo le agradece a Gabriela por darle esperanza y significado durante los últimos diez años, pero ella muere por una sobredosis. Enfurecido, Rambo envía a María lejos, prepara trampas mortales en el rancho para un enfrentamiento, y luego regresa a México para pedir ayuda a Carmen para encontrar a Víctor. Carmen inicialmente se niega, diciéndole a Rambo que no resolverá nada, pero finalmente accede después de que él apela a su dolor y frustraciones.

Rambo asalta la casa de Víctor, mata a los guardias y decapita a Víctor. En represalia, Hugo lidera un grupo de sicarios hacia el rancho de Rambo, donde cada uno cae víctima de las trampas mortales. Salvando a Hugo para el final, Rambo usa su cuchillo bowie, le abre el pecho y le arranca el corazón. En el caos posterior, un Rambo debilitado se sienta en el porche de la casa de su padre, jurando seguir luchando y mantener vivos los recuerdos de sus seres queridos. Durante los créditos, se muestran flashbacks de las batallas de Rambo en las películas anteriores, con Rambo ensillando su caballo y cabalgando hacia el atardecer.