Después de que el Presidente Drek consiga ensamblar Nuevo Quartu a partir de las partes cosechadas de los planetas destruidos, el Dr. Nefarious se vuelve contra él y lo envía a Nuevo Quartu antes de hacer los preparativos para utilizar el Deplanetizador en el planeta Umbris. Esto tendrá consecuencias catastróficas porque, debido a que su núcleo está hecho de melluvium altamente volátil, hacerlo estallar iniciará una reacción en cadena que acabará con toda la Galaxia Solana.

Ratchet, Clank y el resto de los Guardianes de la Galaxia acaban descubriendo su plan y crean uno propio en el que primero se infiltran en el Deplanetizador, entran en el núcleo interno y desconectan su estabilizador, además de desactivar todas las demás armas. Mientras los Blarg huyen despavoridos, Ratchet se enfrenta al traidor capitán Qwark, pero pronto habla con él y lo convence de que no es un verdadero villano, y Qwark se disculpa por su traición. De repente, Nefarious aparece y los ataca a ambos al tiempo que activa el Deplanetizador, pero falla su objetivo cuando los otros Rangers vuelan y utilizan múltiples mag-boosters instalados en sus naves para magnetizar la estación hacia ellos y alejarla de Umbris. Esto hace que el rayo del arma golpee y destruya Nueva Quartu, llevándose a Drek con él, y los Rangers tiran de la estación hacia la atmósfera de Umbris para quemarla. Nefarious, enfurecido, saca una pistola RYNO (Rip You a New One) para matar a Qwark, pero Ratchet le golpea la pistola en la cara con su Omniwrench, haciendo que parte de su energía alcance a Nefarious, y el golpe también envía a Nefarious al núcleo del Deplanetizador, donde parece desintegrarse. Ratchet, Clank y Qwark regresan a la nave nodriza de los Rangers utilizando un teletransportador antes de que la estación sea destruida.

Los Guardianes de la Galaxia regresan a Ciudad Aleero, donde son recibidos como héroes. Qwark permanece en el equipo, pero ha sido degradado a soldado raso. Ratchet vuelve a su antiguo trabajo en el garaje de Grim en Veldin, y Clank pronto decide quedarse con él. Ratchet le dice que no ha abandonado a los Rangers; si alguna vez necesitan su ayuda, acudirá a su llamada. En una escena a mitad de los créditos, Nefarious emerge vivo de los restos del Deplanetizador en Umbris, pero en su icónica forma robótica, gracias a que sus robots de reparación le obligaron a cambiar.