En un pequeño pueblo del centro de América en 1936, un grupo de padres ha sido convocado por un misterioso Conferenciante para una asamblea. El siniestro Conferenciante informa a los padres que ha venido a advertirles sobre los males de la marihuana en su juventud ("Reefer Madness") a través de la trágica historia de las luchas de un chico con la hierba demoníaca en una película titulada "Díganle a sus hijos". A lo largo de la película, el Conferenciante se detiene para detallar un punto político o para condescender a cualquier miembro de la audiencia que cuestione su credibilidad.

Jimmy Harper y Mary Lane, una alegre pareja de adolescentes, disfrutan felizmente de la compañía del otro ("Romeo & Julieta"), sin darse cuenta de lo que ocurre en el antro de marihuana al otro lado de la ciudad. Este es el hogar de Mae, quien es maltratada por su novio, Jack, un matón callejero que le suministra a ella y a otros la droga ("The Stuff"). Mary, Jimmy y sus amigos de la escuela se dirigen a la tienda de Miss Poppy ("Down at the Ol' Five and Dime"). Jack aparece en el lugar, ofreciendo a Jimmy lecciones de swing para impresionar a Mary.

El inicio de la adicción y las consecuencias

Jimmy es llevado al antro de marihuana, donde Jack, Mae, Ralph, un estudiante universitario desertor, y Sally, una prostituta del barrio, lo presionan para que fume su primer porro, llevándolo a una alucinación de un insidioso bacanal. ("Jimmy Takes a Hit/ The Orgy"). Jimmy se convierte en un adicto enloquecido y descuida a Mary, llevándola a rezar por él ("Lonely Pew"). Al intentar robar en una iglesia el dinero de las ofrendas, Jimmy tiene una visión de Jesucristo en un cielo al estilo de Las Vegas, diciéndole que cambie sus formas o será enviado a la condenación eterna ("Listen to Jesus, Jimmy"). Jimmy se niega a escuchar la palabra de Dios y continúa sumergiéndose en el pecado.

Una noche, Jimmy y Sally se dan una vuelta en el coche robado de Mary mientras están drogados, atropellando a un anciano. Jimmy corre hacia Mary, debatiendo si continuar bajo la influencia o arrepentirse de sus formas ("Mary Jane/ Mary Lane"). Jimmy regresa románticamente con Mary, pero se da cuenta de que la está poniendo en peligro y le dice que debe irse de la ciudad sin ella. Jack lo lleva de vuelta al antro con un brownie de marihuana, sumiéndolo en un viaje caricaturesco ("The Brownie Song"). Mary sigue a Jimmy al antro donde Ralph la seduce convenciéndola de que Jimmy se ha unido a su "fraternidad". Él sugiere que celebren con un cigarrillo, que resulta ser un porro. Esta introducción a la marihuana convierte inmediatamente a Mary en una dominatrix sádica que aterroriza a Ralph por placer ("Little Mary Sunshine"). Jimmy entra y se desata una pelea. Jack detiene la pelea, noquea a Jimmy y accidentalmente dispara a Mary. Él enmarca a un Jimmy inconsciente por el crimen. Jimmy le da a Mary su anillo de clase y la consuela mientras ella muere en sus brazos ("Mary's Death").

Confrontaciones y revelaciones

Jimmy es llevado por la policía. Consumido por la culpa, Ralph tiene alucinaciones inducidas por la marihuana de Jimmy como un fantasma, Mary como la compañera de sodomía de Satanás y los niños que se engancharon a la droga del grupo Reefer como los muertos vivientes. Ralph tiene un caso extremo de munchies y termina matando y canibalizando a Sally. Jack dispara a Ralph para detenerlo ("Murder!"). Al ver visiones similares, Mae se da cuenta de su error y le dice a Jack que haga lo mismo. Él rechaza sus súplicas y ella lo mata a golpes con una azada de jardín, obteniendo el empoderamiento que tanto necesitaba ("The Stuff (Reprise)").

Mae ruega al presidente en visita sobre el caso de Jimmy, ganando al chico un indulto presidencial. Jimmy, Mae, el Presidente y los compañeros de prisión de Jimmy, Ralph, Jack y Sally (reencarnados como Tío Sam, George Washington y Lady Liberty respectivamente) alaban el sistema de justicia estadounidense y el patriotismo ("Tell 'Em the Truth"). Jimmy quema el jardín de marihuana del antro, liberando a Mary tanto del infierno como de Satanás ante los ojos de todos. La película termina con Mary entrando al cielo, saludada por Jesús y otras almas santas.