La historia se sitúa entre los acontecimientos de Resident Evil 6 y Resident Evil 7: Biohazard, durante 2014. El agente de la BSAA Chris Redfield sigue la pista de Glenn Arias, un mercader de la muerte estadounidense y antiguo agente de la CIA buscado tanto por la Interpol como por el FBI. Arias tiene una misión de venganza contra el gobierno estadounidense por haber asesinado a sus amigos y familiares en un ataque con drones durante su boda. Chris y sus compañeros se infiltran en una mansión de México para rescatar a Cathy White, su fuente secreta desaparecida. Dentro de la mansión, los compañeros de Chris son emboscados por zombis y trampas mortales, siendo Chris el único superviviente y saliendo con vida a duras penas. Chris se encuentra cara a cara con Arias fuera de la mansión y es derrotado por él en un combate cuerpo a cuerpo. Arias revela entonces que Cathy se ha convertido en un zombi bajo su control. Cuando Arias se marcha con sus socios, María y Diego Gómez, la BSAA rescata a Chris matando a Cathy y al resto de la horda de zombis. Cuatro meses más tarde, la profesora Rebecca Chambers, antigua miembro de la unidad S.T.A.R.S. y superviviente del incidente de la Mansión, estudia un nuevo virus acuñado como "Virus de la Animalidad" - "Virus A" para abreviar- que es capaz de permanecer latente en el interior de cualquier individuo hasta que se presenta el desencadenante adecuado. Identifica tres componentes del virus: el virus base, el virus desencadenante y la vacuna. María ataca los laboratorios de investigación y libera el virus en forma de aerosol. Mientras sus colegas se convierten rápidamente en zombis, Rebecca es capaz de formular una vacuna para hacerse inmune. Tras defenderse de algunos zombis, Rebecca es rescatada por Chris, que le informa de su misión.

Rebecca reconoce la lealtad de los zombis al huésped y establece una conexión con Las Plagas, el arma biológica utilizada por Los Iluminados que Leon encontró una vez en Europa, y teoriza que los miembros restantes de la secta están proporcionando información a Arias para desarrollar el virus A. Ambos se ponen en contacto con el agente de la División de Operaciones de Seguridad (DSO) Leon S. Kennedy en Colorado. Chris y Rebecca intentan embarcar en la misión a un Leon lleno de culpa, pero el trío es atacado pronto por María y Diego. Éstos consiguen capturar a Rebecca, mientras que Chris y Leon, que finalmente acepta ayudar para acabar con la misión de una vez por todas, se unen para planear una operación de rescate y descifrar el plan de Arias de un ataque a gran escala contra la ciudad de Nueva York.

Arias quiere que Rebeca sea su novia, ya que se parece mucho a su difunta esposa. También se revela aquí que Diego y María son padre e hija, y amigos íntimos de Arias que también sobrevivieron a la masacre de la boda. Arias desarrolla una nueva cepa del virus A que resiste a la vacuna de Rebeca y se la inyecta. Arias reta entonces a Chris a rescatar a Rebeca en un plazo de veinte minutos, tras lo cual el virus hará pleno efecto en Rebeca. Cuando los socios de Arias inician su ataque a la ciudad de Nueva York liberando el gas cargado de virus a través de camiones cisterna, el nuevo equipo de la BSAA de Leon y Chris -D.C., Damian y Nadia- consiguen destruir los vehículos, contener el virus e incapacitar a María en el proceso, aunque Damian es brutalmente decapitado por perros zombis en el proceso. Chris, al que más tarde se une Leon, se infiltra en el piso franco de Arias, derrota a Diego y rescata a Rebecca. En la terraza, Chris se enfrenta a Arias en un combate cuerpo a cuerpo y lo arroja a través de la terraza de cristal hasta su muerte. Diego llega entonces y, a pesar de estar gravemente herido tras ser derrotado por Chris, se fusiona con Arias para formar un nuevo monstruo Tirano. Chris no es rival para el Tyrant hasta que Leon se une a la lucha después de abrirse camino a través de la casa de seguridad, acribillando zombies. Con la ayuda de D.C. y Nadia, consiguen atrapar al Tirano, momento en el que Chris acaba con él con un lanzagranadas. Entonces consiguen localizar el antídoto que guardaba Arias y curan con éxito a Rebecca antes de escapar en helicóptero. Mientras el equipo esparce el antídoto por la ciudad para curar al resto de infectados, Leon y Chris se preguntan qué les puede deparar el futuro.

El epílogo muestra a María viva y jurando venganza por las muertes de su padre y de Arias.