Un año después de sobrevivir a su terrible experiencia con Ghostface en Woodsboro, las hermanas Sam y Tara Carpenter, además de los gemelos Mindy y Chad Meeks-Martin, se van a Nueva York a la universidad. Sam es culpada de toda la matanza, supuestamente inculpando a Richie Kirsch y Amber Freeman de lo sucedido, todo por ser hija de Billy Loomis. Tras el asesinato de dos aspirantes a asesinos de Ghostface, surge un nuevo y verdadero Ghostface, que va a por Sam y Tara por el último ataque.

Las primeras víctimas son la profesora de cine Laura Crane, asesinada por Jason, antes de que él y Greg fueran eliminados por el verdadero Ghostface. Mata a algunas personas en una bodega antes de asesinar al terapeuta de Sam, el Dr. Stone. Esto lleva a la policía y al FBI a involucrarse, con el superviviente de Ghostface Kirby Reed uniéndose al caso, junto con Gale Weathers, que está en malos términos con Sam y Tara porque escribió un libro explotador sobre la última juerga. Sidney Prescott está ausente debido a que se ha escondido con su familia. Ghostface ataca al grupo en su apartamento y mata a Quinn Bailey, compañera de piso de Tara, y a Anika Kayoko, novia de Mindy. El padre de Quinn, el detective Bailey, se une a la caza de Ghostface.

Después de que Gale sea atacado y casi asesinado, el grupo planea atraer a Ghostface a un cine abandonado convertido en museo para los anteriores asesinos de Ghostface. Chad y Mindy son apuñalados en el proceso. Bailey llama a Sam e intenta hacerle creer que Kirby está inestable y es el asesino, antes de que resulte que él, más Ethan Landry, el amigo de Chad, y un Quinn que no está muerto, son el trío principal de Ghostface. Su motivo es la venganza contra Sam, porque eran familia de Richie y la quieren muerta por haberlo matado. Sam y Tara se enfrentan a ellos, Tara apuñala a Ethan en la boca y Sam dispara a Quinn en la cabeza. Acorrala a Bailey y lo apuñala repetidamente antes de acabar con él de una puñalada en el ojo. Ethan sigue vivo hasta que Kirby lo mata con el televisor que Sidney utilizó para matar a Stu Macher.

Chad, Mindy y Gale se recuperan, y Sam y Tara reparan su relación.