Dale Denton, un notificador de procesos y entusiasta de la marihuana, visita a su traficante de drogas, Saul Silver. Dale y Saul fuman juntos la rara cepa "Pineapple Express" antes de que Dale se vaya a trabajar de nuevo. Llega a la casa de Ted Jones y es testigo de cómo Ted y la oficial de policía Carol Brazier disparan y matan a un hombre asiático. Mientras huye de la escena, Dale tira su colilla que contiene Pineapple Express. Ted identifica la cepa y envía a sus secuaces Budlofsky y Matheson a buscar a Red, un traficante de drogas que les habla de Saul.

De regreso en el departamento de Saul, Dale descubre que Ted es un capo de la droga local y podría rastrear la colilla, ya que solo Red y Saul tienen la cepa Pineapple Express. Dale y Saul deciden que deben huir de la ciudad. Intentan esconderse en el bosque, donde la batería del coche de Dale se agota. Dale y Saul visitan a Red, quien después de una pelea, revela que Ted sabe quiénes son y planea matarlos. Budlofsky y Matheson torturan a Red para obtener información y ambos le disparan en el abdomen. Creyendo que la novia de la preparatoria de Dale, Angie, está en peligro, él y Saul viajan a su casa, donde su padre los saca a punta de pistola. Budlofsky y Matheson llegan a la casa, pero Dale y Saul se van antes de ser capturados, y la familia de Angie se va a un hotel.

Dale y Saul luego venden Pineapple Express para obtener dinero para el autobús, pero Dale es arrestado por el oficial de policía Bobbra. Dale le cuenta a Bobbra que fue testigo del asesinato de un hombre por parte de Brazier y Ted. Bobbra ha sospechado durante mucho tiempo de la corrupción de Brazier y dice que investigará; Saul, pensando que está rescatando a Dale, secuestra el coche de policía. Brazier escucha por la radio de la policía sobre el arresto de Dale y persigue a Dale y Saul en una persecución a alta velocidad, pero logran escapar. Después de que Dale y Saul discuten y se separan, Saul es secuestrado y retenido en el escondite de Ted. Dale rompe con Angie por teléfono después de que ella menciona el matrimonio. Luego, Dale consigue la ayuda de Red, quien está herido, para rescatar a Saul, pero Red se echa atrás en el último momento y Dale es capturado. Mientras Dale y Saul esperan ser asesinados, reconcilian su amistad y planean una escapada.

Los rivales de Ted, una pandilla de drogas coreana, atacan el escondite para vengar la muerte de su compañero de pandilla. Dale y Saul se liberan, pero son atrapados por Matheson. Se desata una pelea y tiroteo; Matheson mata a Budlofsky por negarse a matar a Saul. Red reaparece y conduce su coche a través del granero, matando a Matheson y salvando a Saul, pero es herido de bala por Brazier. Un miembro de la pandilla coreana hace estallar una bomba que mata a Ted y provoca un incendio en el granero. El coche de Red explota y cae sobre Brazier, matándola. Dale carga a Saul fuera del escondite en llamas, y Red, gravemente herido, también escapa y se reconcilia con ellos. Hablan sobre su aventura durante el desayuno en una cafetería antes de que la abuela de Saul los recoja y los lleve al hospital.