Denny Colt (Gabriel Macht), también conocido como "el Espíritu", se entera por el detective Sussman (Dan Gerrity) de un importante caso en el que está implicado su némesis "el Pulpo" (Samuel L. Jackson). El Espíritu se pone su disfraz y viaja por los tejados, salvando a una mujer antes de conectar con el agente Liebowitz (Frank Miller). En el pantano, la femme fatale Sand Saref (Eva Mendes) surge del agua para disparar a Sussman. The Spirit y Liebowitz encuentran al herido Sussman. Sand y su marido Mahmoud (Eric Balfour) habían huido antes con cofres que recuperaron del agua. Disparada, Sand escapó, dejando atrás un cofre que fue recuperado por el Octopus. El Pulpo decapita a Liebowitz y sus secuaces clonados (Louis Lombardi) atacan al Espíritu. Su cómplice Silken Floss (Scarlett Johansson) huye con el cofre mientras las dos archienemigas luchan.

A la mañana siguiente, el Espíritu es despertado por su amante, la Dra. Ellen Dolan (Sarah Paulson), hija del comisario Eustace Dolan (Dan Lauria). No se inmuta por sus heridas de bala. Se da cuenta de que Sussman tiene en la mano un medallón de oro arrancado del cuello de Sand Saref. El medallón contiene fotos de un Colt y una Sand mucho más jóvenes, y había sido su regalo para ella. Sand se había desencantado de la corrupción de la ciudad tras la muerte de su padre, agente de policía, y se marchó durante quince años. En una guarida secreta, el Pulpo y el Hilo de Seda descubren que su cofre contiene el Vellocino de Oro, y no la Sangre de Heracles, como esperaban. Sand y Mahmoud visitan a un personaje de los bajos fondos que les vendió la localización del tesoro, y se da a entender que se la dio al Pulpo.

Tras regenerarse por completo, el comisario Dolan llama a The Spirit para llevarla a un caso y le cuenta la historia de Sand como una de las grandes ladronas de joyas del mundo. Mientras la arresta, le revela que sabe que está buscando el Vellocino de Oro, y ella lo empuja por una ventana, a lo que él sobrevive. El Espíritu recibe una pista sobre la ubicación de la guarida del Pulpo, pero es capturado mientras investiga. El Pulpo revela que sus experimentos y los de Floss condujeron a la creación de un suero de la inmortalidad. El Pulpo lo probó por primera vez en el cadáver de Colt. Colt revivió y se ganó la ira de la Muerte por escapar de sus garras. Finalmente, el Pulpo se inyectó a sí mismo el suero, pero necesita la sangre del semidiós Heracles para perfeccionar la fórmula. El Espíritu escapa seduciendo a la asesina Yeso de París (Paz Vega), que como regalo de despedida delata al Pulpo. Cuando el Espíritu menciona el nombre de Sand, ella lo apuñala por despecho.

Tras recuperarse, el Espíritu tropieza con los muelles de la ciudad y se desploma en el agua donde Lorelei: Ángel de la Muerte (Jaime King) se enfrenta a él. Al principio se somete, pero cambia de opinión al recordar a las mujeres que ha conocido. Mientras nada hacia la superficie, ella jura tenerlo. En los proyectos, Sand, Floss y sus secuaces se reúnen para intercambiar la Sangre de Heracles por el Vellocino de Oro. Sand intenta convencer a Floss de que abandone al Pulpo antes de que la mate. Floss se impone y el Pulpo le pide el jarrón de sangre. Cuando el Espíritu se materializa de repente, Floss se aleja, incapaz de tomar partido.

El Pulpo dispara una serie de armas cada vez más grandes al Espíritu, aparentemente matándolo, pero el equipo SWAT de Dolan irrumpe en la zona y abre fuego. El Pulpo queda mutilado. Mientras intenta desesperadamente beber la Sangre de Heracles, Sand dispara al jarrón. El Espíritu se levanta, aparece con un chaleco antibalas y hace explotar al Pulpo con una granada mientras Sand utiliza el Vellocino de Oro para protegerlos de la explosión.

El Espíritu le devuelve a Sand su medallón. Se besan mientras Ellen mira, sintiéndose traicionada. Las viejas llamas se despiden y el Espíritu convence a Dolan para que libere a Sand en agradecimiento por ayudar a salvar el mundo. Cerca de allí, Floss descubre uno de los dedos cortados del Pulpo arrastrándose hacia ella. Lo recoge y se marcha con dos de los clones. Mientras tanto, el Espíritu y Ellen hacen las paces y se abrazan.