En octubre de 1962, las fotos de vigilancia aérea U-2 revelan que la Unión Soviética está en proceso de colocar misiles balísticos de alcance intermedio portadores de armas nucleares en Cuba. El presidente John F. Kennedy y sus asesores deben idear un plan de acción para impedir su activación. Kennedy está decidido a demostrar que Estados Unidos no permitirá una amenaza de misiles. El Estado Mayor Conjunto aconseja ataques militares estadounidenses inmediatos contra los emplazamientos de los misiles seguidos de una invasión de Cuba. Kennedy se muestra reacio a atacar e invadir porque muy probablemente provocaría que los soviéticos invadieran Berlín, lo que podría llevar a una guerra total. Citando The Guns of August, Kennedy ve una analogía con los acontecimientos que iniciaron la Primera Guerra Mundial, donde las tácticas de los comandantes de ambos bandos no habían evolucionado desde la guerra anterior y estaban obsoletas, sólo que esta vez hay armas nucleares de por medio. La guerra parece casi inevitable.

La administración Kennedy intenta encontrar una solución que elimine los misiles pero evite un acto de guerra. Rechazan un bloqueo, ya que formalmente se considera un acto de guerra, y se decantan por lo que públicamente describen como una cuarentena. Anuncian que las fuerzas navales estadounidenses detendrán todos los barcos que entren en aguas cubanas y los inspeccionarán para verificar que no transportan armas destinadas a Cuba. La Unión Soviética envía mensajes contradictorios en respuesta. Frente a las costas de Cuba, los barcos soviéticos se alejan de las líneas de cuarentena. El Secretario de Estado Dean Rusk dice: "Estamos cara a cara y creo que el otro acaba de parpadear". La administración sigue ordenando que se tomen imágenes de los aviones espía, pero uno de los principales asesores de Kennedy, Kenneth O'Donnell, llama a los pilotos para asegurarse de que éstos no informan de que les han disparado o les han disparado, porque si fuera así, el país se vería obligado a tomar represalias según las reglas de enfrentamiento.

John A. Scali, reportero de ABC News, es contactado por el "emisario" soviético Aleksandr Fomin, y a través de este método de comunicación de canal trasero los soviéticos ofrecen retirar los misiles a cambio de garantías públicas por parte de EE.UU. de que nunca invadirá Cuba. Se recibe un largo mensaje en el mismo tono que la comunicación informal de Fomin, aparentemente escrito personalmente por el primer ministro soviético Nikita Khrushchev. Le sigue un segundo cable, de línea más dura, en el que los soviéticos ofrecen un trato que implica la retirada de sus misiles Júpiter de Turquía. La administración Kennedy interpreta el segundo como una respuesta del Politburó y, en un acto arriesgado, decide ignorarlo y responder al primer mensaje, que se supone procede de Jruschov. Durante la crisis se dan varios pasos en falso: el nivel de preparación defensiva del Mando Aéreo Estratégico (SAC) se eleva a DEFCON 2 (un paso por debajo de la máxima preparación para una guerra inminente), sin informar al Presidente; se lleva a cabo una prueba de arma nuclear (Bluegill Triple Prime) y también se realiza un lanzamiento de prueba rutinario de un misil ofensivo estadounidense sin conocimiento del Presidente.

En un intento de ganar tiempo y bajo la intensa presión de los militares para un ataque inmediato, el presidente Kennedy autoriza ataques a los emplazamientos de misiles y una invasión de Cuba, que comenzaría el lunes siguiente. Un avión de reconocimiento U-2 de la Fuerza Aérea es enviado sobre Cuba para recabar información para el ataque, pero es derribado, muriendo el piloto. Tras muchas deliberaciones con el Comité Ejecutivo del Consejo de Seguridad Nacional, Kennedy hace un último intento de evitar una guerra enviando a su hermano, Robert F. Kennedy, a reunirse con el embajador soviético Anatoly Dobrynin el viernes por la noche. Bobby reitera la exigencia de que los soviéticos retiren sus misiles de Cuba, y a cambio promete no invadir ni ayudar en la invasión de Cuba. Dobrynin insiste en que Estados Unidos también debe retirar todos los misiles Júpiter de Turquía, en la frontera de la Unión Soviética. Bobby dice que no es posible un quid pro quo, pero a cambio de que Jruschov retire todos los misiles de Cuba, habrá un acuerdo secreto según el cual Estados Unidos retirará todos sus misiles "obsoletos" de Turquía en un plazo de seis meses como parte de un plan preestablecido. Los soviéticos anuncian el domingo que retirarán sus misiles de Cuba, evitando una guerra que podría haber escalado hasta el uso de armas nucleares. La película termina con el presidente Kennedy dictando una carta de condolencia a la familia del piloto de reconocimiento Rudolf Anderson, que fue derribado sobre Cuba como parte de los preparativos para la invasión, y los hermanos Kennedy y O'Donnell fuera del Despacho Oval mientras se escucha de fondo el discurso de graduación del presidente Kennedy en la American University.