Blanche DuBois, una profesora de inglés de mediana edad, llega a Nueva Orleans. Coge un tranvía llamado Deseo hasta el Barrio Francés, donde su hermana Stella y el marido de ésta, Stanley Kowalski, viven en un apartamento. Blanche dice estar de baja en su trabajo de profesora debido a sus nervios y quiere quedarse con Stella y Stanley. Los modales refinados y recatados de Blanche contrastan fuertemente con el comportamiento tosco y brutal de Stanley, lo que les hace desconfiar y enemistarse mutuamente. Stella se alegra de tener a su hermana como invitada, pero Stanley a menudo la trata con condescendencia y la critica.

Blanche le revela que la propiedad familiar, Belle Reve, se perdió a manos de los acreedores y que Blanche está arruinada y no tiene adónde ir. Enviudó muy joven tras el suicidio de su marido. (La homosexualidad de su marido fue censurada en la versión cinematográfica.) Cuando Stanley sospecha que Blanche puede estar ocultando una herencia, ella le muestra la prueba de la ejecución hipotecaria. Stanley, en busca de más pruebas, tira al suelo algunos papeles privados de Blanche. Ella, llorando, los recoge y dice que son poemas de su difunto marido. Stanley le explica que sólo buscaba a su familia y anuncia que Stella está embarazada.

Blanche conoce a Mitch, el amigo de Stanley, cuyos modales corteses contrastan con los de sus otros amigos. Mitch se siente atraído por el coqueto encanto de Blanche y surge un romance. Durante una noche de póquer con sus amigos, Stanley estalla en un ataque de ira, golpea a Stella y pone fin a la partida; Blanche y Stella huyen al piso de arriba de su vecina Eunice Hubbell. Cuando se le pasa la rabia, Stanley, arrepentido, llama a Stella desde el patio. Irresistiblemente atraída por la pasión física que siente por él, ella se acerca a Stanley, que se la lleva a la cama. A la mañana siguiente, Blanche insta a Stella a que abandone a Stanley, llamándole animal infrahumano. Stella no está de acuerdo y se queda.

A medida que las semanas se convierten en meses, aumenta la tensión entre Blanche y Stanley. Blanche tiene esperanzas en Mitch, pero la ansiedad y el alcoholismo la tienen al borde del colapso mental mientras espera una propuesta de matrimonio. Finalmente, Mitch dice que deberían estar juntos. Mientras tanto, Stanley descubre el historial oculto de inestabilidad mental, promiscuidad y despido de Blanche por acostarse con un estudiante menor de edad. Se lo comunica a Mitch, a sabiendas de que esto acabará con las perspectivas de matrimonio de Blanche y la dejará sin futuro. Stella culpa airadamente a Stanley de la catastrófica revelación, pero su pelea se interrumpe cuando Stella se pone de parto.

Más tarde, Mitch llega y se enfrenta a Blanche por las afirmaciones de Stanley. Al principio, ella lo niega todo, pero luego rompe a confesar. Ella suplica perdón, pero Mitch, herido y humillado, pone fin a la relación bruscamente. Esa misma noche, mientras Stella sigue de parto, Stanley regresa del hospital para dormir un poco. Blanche, vestida con una vieja bata hecha jirones, finge que se va de viaje con un viejo admirador. Le cuenta una historia tras otra sobre sus planes de futuro ficticios y él destruye sin piedad sus ilusiones. Se enzarzan en una pelea. Ella se desmaya y la escena termina con su inminente violación.

Semanas después, durante otra partida de póquer en el apartamento de los Kowalski, llegan los médicos para llevarse a Blanche, casi catatónica, a un hospital psiquiátrico. Blanche le ha contado a Stella lo sucedido, pero Stella no se atreve a creerlo. Al ver al médico y a la enfermera, Blanche se resiste al principio. La enfermera matrona la retiene, pero el médico le habla con dulzura y Blanche se va con ellos, pronunciando sus últimas líneas en la obra sobre haber "dependido siempre de la bondad de los extraños". Mitch, presente en la partida de póquer, está visiblemente disgustado y, aunque Stanley niega haber tocado a Blanche, Mitch le ataca, pero no es rival para Stanley, más bajo pero más duro. Stella, al darse cuenta de que Blanche le había contado la verdad, se lleva al bebé al apartamento de los Hubbell, decidida a abandonar a su marido. (El giro fue dictado por la industria cinematográfica, que exigía que Stanley fuera castigado de alguna manera por la violación. Las versiones cinematográficas y televisivas posteriores han restituido el final original, más sombrío, en el que Stella permanece con su marido por diversas razones y a instancias de Eunice, como siempre termina la obra teatral).