La película comienza con un pequeño terrier llamado Reggie (Will Ferrell) narrando cómo piensa que cada día es el mejor día de todos, porque vive con quien cree que es el mejor dueño del mundo, un hombre llamado Doug (Will Forte). En realidad, Doug es un hombre inmaduro y desagradable que odia a Reggie. Fue elegido como cachorro por la novia de Doug, pero después de que Reggie apareciera con la ropa interior de otra mujer, ella rompió con Doug e intentó llevarse a Reggie con ella. Doug solo conservó a Reggie para molestar a su novia, lo que llevó al perro a creer que Doug lo necesitaba.

Doug intenta abandonar a Reggie con frecuencia lanzando una pelota en un campo y alejándose en coche cuando Reggie corre a buscarla. Siempre encuentra el camino de regreso a casa, así que Doug termina conduciendo tres horas hacia la ciudad en un callejón para que Reggie no tenga forma de regresar.

Reggie deambula por los callejones y es encontrado por un Rottweiler antagonista llamado Finn (Jimmy Tatro), pero Finn es ahuyentado por un Boston Terrier más pequeño llamado Bug (Jamie Foxx), que actúa lo suficientemente loco como para mantenerlos alejados. Bug lleva a Reggie con él, y después de escuchar su historia sobre Doug, Bug concluye que Reggie ahora es un callejero, aunque Reggie todavía cree que Doug realmente se preocupa por él.

La vida como callejero

Bug lleva a Reggie a un parque para perros donde presenta a Reggie a sus otros amigos perros. Está Hunter el Gran Danés (Randall Park), que en realidad era un antiguo perro policía que ahora elige usar un cono para protección, y Maggie (Isla Fisher), una pastor australiano que tiene un increíble sentido del olfato, pero su dueño la descuida por una Pomerania llamada Bella (Greta Lee) que puede usar para influir. Los tres perros muestran a Reggie cuánta diversión puede ser la vida como un callejero, desde recoger restos de comida que la gente ebria deja caer, hasta probar su cerveza sobrante, e incluso montar objetos inanimados. Conocen a un bulldog llamado Chester (Jamie Demetriou), que no puede salir de su casa debido a un collar eléctrico, que los otros perros piensan que es una valla invisible, pero después de que Reggie corre al césped de Chester sin que le pase nada, los otros perros piensan que es legendario.

Cuando Reggie vuelve a mencionar a Doug, los otros callejeros le hacen darse cuenta de que Doug nunca lo amó, lo que entristece a Reggie, pero llega a una conclusión: regresará a la casa de Doug con la intención de vengarse llevándose lo que más le importa a Doug... su miembro. Los otros perros aceptan la misión y usan pistas de los recuerdos de Reggie para intentar encontrar el camino de regreso a la casa.

En su viaje, los perros comienzan a tener hambre, así que Maggie los guía a una feria del condado donde pueden intentar robar comida. Ven a un perro, Gus (Josh Gad), que narra la historia de su dueño (como "El propósito de un perro"), excepto que Gus es el único que sabe que su dueño es un asesino en serie. Después de que los perros encuentran comida, se asustan cuando los fuegos artificiales comienzan a estallar, pensando que están bajo ataque. Hunter y Maggie logran saltar la valla mientras Reggie y Bug tienen que cavar debajo de la valla para escapar.

Desventuras en el bosque

Al día siguiente, los perros están cansados y hambrientos. Bug comienza a quejarse, justo antes de que un halcón se abalance y lo atrape. Reggie lo persigue y logra engancharse a su pierna mientras el halcón sube más alto, lo que es presenciado por Dennis Quaid (interpretándose a sí mismo) mientras observa aves. Reggie y Bug chocan contra un árbol y golpean cada rama en el camino hacia abajo, pero están bien.

Los perros terminan más adentro en el bosque y se encuentran con un montón de hongos. Se los comen todos y pronto comienzan a experimentar fuertes alucinaciones. Hunter y Maggie se ven en diferentes animaciones mientras Bug alucina viendo un sofá que solía montar y llamar Dolores (Sofia Vergara) antes de que el halcón venga a agarrarlo. Reggie imagina a Doug llamándolo buen chico por primera vez. Luego se acercan a una madriguera de conejos y creen que son juguetes, así que comienzan a "jugar" con ellos. Una vez que bajan de su viaje, los perros se horrorizan al descubrir que despedazaron a conejos vivos, así que los entierran.

Los callejeros son encontrados por un perro policía llamado Rolf (Rob Riggle), que solía trabajar con Hunter. Los perros policías están buscando a una niña scout desaparecida llamada Riley (Mikayla Rousseau) y Maggie ofrece usar sus habilidades para ayudar, pero los callejeros son engañados para ser capturados por control de animales y llevados a una perrera.

El rescate y venganza

En la perrera, Bug revela por qué odia a los humanos. Solía ser propiedad de una niña llamada Emma (Aven Lotz) que realmente lo amaba, pero después de que accidentalmente pisó sobre él, Bug le mordió la pierna y fue enviado a un refugio de sacrificio. Logró escapar y terminó siendo un callejero, pero claramente extraña a Emma. Luego, los perros intentan encontrar una forma de escapar, primero usando el gran pene erecto de Hunter para intentar enganchar las llaves hacia ellos, pero está demasiado lejos para que funcione de manera realista. Reggie luego se da cuenta de que el guardia, Willy (Brett Gelman), tendría que entrar y limpiar las jaulas si los perros defecan, ya que los callejeros creen que los humanos recolectan excremento de perro por razones especiales. Reggie da un discurso inspirador a todos los perros para animarlos a defecar por su libertad. Los perros siguen el ejemplo y se cagan por todas partes, obligando a Willy a entrar y patéticamente terminar resbalando y cayendo en las heces, permitiendo que los perros corran libres.

Continuando su viaje, los callejeros comienzan a regresar a la casa de Doug, pero notan que Reggie insiste en llevar su pelota de tenis con él. Reggie luego admite que todavía tiene la esperanza de que Doug se preocupe por él, a pesar de que los otros perros le han dicho que no. Reggie luego hace un comentario cruel hacia Bug, diciendo que es su culpa que Emma se deshiciera de él, así que Bug arranca el pañuelo que Reggie lleva alrededor de su cuello, y se separan.

Bug intenta separarse de Hunter y Maggie, pero cuando entra en el bosque, es encontrado por Riley. Ella intenta acercarse a él, pero él comienza a alejarse de ella, no queriendo ser engañado por otro niño. Riley comienza a llorar, y Bug no puede evitar regresar a ella y lamerle el brazo para consolarla. Se da cuenta de quién es y llama a Hunter y Maggie, quienes vienen a él y luego llaman a los perros policías para ir a ella. Riley es rescatada por las autoridades, y Rolf agradece a los perros por su ayuda a pesar de haberlos traicionado antes. Maggie luego encuentra el pañuelo de Reggie y recoge su olor, llevando a Hunter y Bug a seguirla y recuperar a su amigo.

Reggie regresa a la casa de Doug, pero para entonces ya ha comprendido que los otros perros tenían razón sobre Doug. Encuentra a Doug drogándose solo de nuevo y le da su pequeño discurso de perro (que se registra como ladridos regulares) sobre cómo nunca fue un mal perro, y que Doug era solo un mal hombre. Reggie se prepara para irse, pero Doug se descontrola y decide que la única forma de deshacerse de Reggie es matarlo. Toma un bate y se prepara para golpear al pequeño perro hasta que Hunter derriba la puerta y tira su cono. Doug intenta matar a Reggie con sus propias manos, pero Hunter y Maggie se alinean para que Bug pueda saltar sobre ellos y derribar a Doug. Hunter luego lo sostiene mientras Bug y Maggie le abren las piernas, permitiendo que Reggie complete su misión y muerda el miembro de Doug. Hunter lo remata defecando en la boca de Doug. La casa luego se incendia gracias a una de las pipas de Doug, y los perros huyen de la escena mientras Doug queda humillado y sin hogar.

Conclusión

Más tarde, Reggie narra lo que les sucedió a él y a sus amigos. Hunter se reincorporó a la fuerza policial mientras que Maggie fue adoptada y llevada para usar sus habilidades olfativas junto con los perros policías. También comienzan una relación sexual y lo hacen "al estilo regular". Bug fue adoptado por Riley y es más feliz que nunca. Reggie elige seguir siendo un callejero para guiar a otros perros perdidos a encontrar su camino en la vida, pero todavía visita a Bug en la casa de Riley y le toma cariño a su hermano pequeño Liam (AJ Bernard), quien le dice a Reggie que es un buen chico. Reggie y Bug luego proceden a ladrar al "diablo", es decir, a un cartero regular.

Durante los créditos, Doug está en el hospital siendo informado por un médico sobre sus múltiples lesiones e infecciones. También le dicen que no pueden reimplantar su miembro, lo que hace que Doug grite "¡JODER!".