La Habana, Cuba - Un anciano músico llamado Andrés Hernández (Juan de Marcos González) acude a la plaza del pueblo con su mascota kinkajou Vivo (Lin-Manuel Miranda). Los dos interpretan una canción ("One of a Kind") ante un público entusiasmado, ya que conocen a Andrés desde hace años y lo consideran un gran músico. Vivo explica a través de la canción que Andrés le encontró cuando era pequeño y estaba solo, tras salvarle de dos grandes perros. Los dos han pasado los últimos años juntos haciendo música, y Vivo no puede ser más feliz.

Andrés recibe una carta de su antiguo amor, Marta Sandoval (Gloria Estefan), que es una famosa cantante y está realizando sus espectáculos de despedida, con la esperanza de que Andrés se una a ella en Miami para actuar juntos una vez más. Andrés lleva a Vivo a su casa y le explica que él y Marta solían escribir música y tocar juntos, y que estaba profundamente enamorado de ella, pero que cuando ella consiguió su gran oportunidad, prefirió no decírselo por miedo a que perdiera sus sueños por su culpa. Incluso le escribió una canción ("Mambo Cabana") para expresar sus verdaderos sentimientos por ella. Cuando Andrés le dice a Vivo que está planeando hacer el viaje, Vivo sale corriendo del apartamento enfadado porque no quiere que nada arruine lo que tiene ahora. Sin embargo, tras reflexionar un poco y darse cuenta de que Andrés siempre ha estado ahí para él, Vivo decide volver y ayudar a preparar la maleta de Andrés.

A la mañana siguiente, Vivo está listo para irse, pero descubre con tristeza que Andrés ha fallecido mientras dormía. Pronto, los demás ciudadanos del pueblo se enteran de su muerte y lo lloran en la plaza del pueblo. Allí, la sobrina de Andrés, Rosa (Zoe Saldana), va a hablar con su hija Gabi (Ynairaly Simo), que sabe quién es Vivo y quiere tenerlo como mascota, pero él se niega porque piensa que Gabi es rara. Cuando Vivo escucha a Rosa diciéndole a Gabi que se dirigen a su casa en Florida, Vivo se mete de polizón en el equipaje de las pertenencias de Andrés y vuelve a su casa con Gabi y Rosa para poder entregar personalmente la canción de Andrés a Marta en Miami ("Una canción más").

Al llegar a Florida, Vivo intenta salir del equipaje pero se le engancha la cola en la cremallera. Gabi lo encuentra y se emociona, pensando que lo ha guardado como polizón para ella, y lo lleva a su habitación donde le expresa lo diferente que es de los demás ("Mi propio tambor"). Sin embargo, sigue echando de menos a su difunto padre Carlos. Rosa quiere que Gabi se ponga un uniforme y venda galletas con la tropa de Dólares de Arena, pero Gabi se niega. Entonces se encuentra con la carta de Marta a Andrés, y Vivo le da a Gabi la canción que Andrés escribió. Al darse cuenta de lo que Vivo ha venido a Miami, Gabi acepta ayudarle a entregar la canción a Marta, y rápidamente reserva un billete de autobús para el viaje.

Mientras se dirige al autobús, Gabi se encuentra con las Muñecas de Arena -Becky (Katie Lowes), Eva (Olivia Trujillo) y Sarah (Lidya Jewett)- que son bienintencionadas pero demasiado entusiastas en sus esfuerzos para que Gabi se una a ellas. Ella les muestra a Vivo, al que Eva y Sarah empiezan a adular, pero Becky señala que un kinkajou necesita ser vacunado y mantenerse a salvo. Gabi ve partir el autobús y se sube a su bicicleta para perseguirlo, pero acaba cayendo por un puente levadizo y en un barco con arena. Los Dólares de Arena se comprometen a poner a Vivo a salvo, mientras que Rosa encuentra la página web de los billetes de autobús y se da cuenta de lo que Gabi está tramando.

Gabi hace un pequeño bote para navegar mientras se bajan del bote más grande. Acaban navegando hacia los Everglades y tratan de atravesar una tormenta cada vez más peligrosa ("Keep The Beat"). La canción se aleja de Vivo, así que Gabi va tras ella, lo que hace que ella y Vivo se separen. Vivo deambula por el bosque y se encuentra con un espátula llamado Dancarino (Brian Tyree Henry), que está abatido porque las otras aves han encontrado pareja con éxito mientras él está solo. Vivo acepta ayudarle a cortejar a una espátula llamada Valentina (Nicole Byer) si le ayuda a encontrar a Gabi. Dancarino tiene éxito y ha encontrado a su pareja ("Love's Gonna Pick You Up"), pero se va volando con Valentina y deja atrás a Vivo cuando se encuentra con una gran pitón llamada Lutador (Michael Rooker). Intenta comerse a Vivo, pero el kinkajou se escabulle entre los árboles y salta alto hasta que Dancarino lo atrapa y cumple su parte del trato.

Gabi es encontrada por los Dólares de Arena, y Becky saca la canción que sabe que Gabi está buscando. Ella promete devolvérsela con la condición de que Gabi entregue a Vivo para que puedan ponerlo en cuarentena. Gabi acepta a regañadientes. Mientras se dirigen en el barco de Sand Dollars a través del pantano, Lutador se cruza con ellas e intenta atacarlas. Gabi consigue mantener a las chicas a salvo escondiéndose bajo una jaula, pero Lutador empieza a apretarla y casi se abre paso hasta que Vivo se abalanza sobre Dancarino y atrae a Lutador para que se anude a un árbol ("Tough Crowd"). Su victoria dura poco cuando las chicas descubren que la canción cayó al agua y está destruida. Los Dólares de Arena se arrepienten y comienzan a llevar a Vivo y Gabi de vuelta a casa.

En el viaje de vuelta, Gabi empieza a cantar la letra de la canción para sí misma, pero Vivo le dice que no está sincronizada con la melodía. Toca la melodía en su grabadora, y tanto él como Gabi se dan cuenta de que pueden reescribir la canción ya que ella recuerda la letra y él conoce la melodía ("One More Song (Reprise)"). El grupo decide entonces llegar a Miami para terminar el trabajo. Mientras tanto, Marta ha estado esperando noticias de Andrés todo el día antes de su actuación, pero su asistente le trae un periódico en el que se informa de la muerte de Andrés, y Marta está desolada.

Las chicas consiguen llegar a Miami, y Vivo y Gabi se van en bicicleta al Mambo Cabana para llegar a tiempo al espectáculo ("Running Out of Time"). Cuando llegan, Rosa también aparece y va tras Gabi. Son perseguidos por la seguridad hasta que llegan cerca del camerino de Marta, pero sólo Vivo consigue pasar. Gabi se despide de él y le entrega la canción. Vivo encuentra a Marta, que le reconoce por la foto del periódico con Andrés. Le entrega la canción y Marta se da cuenta de que Andrés estaba enamorado de ella. Ve una foto suya y le dice "yo también te quiero, Andrés". Su ánimo se ha levantado y se prepara para actuar.

Rosa lleva a Gabi a su casa y la regaña por haberse escapado como lo hizo. En la discusión, Rosa reconoce que no es tan grande como lo era Carlos pero que lo hace lo mejor posible. Vivo aparece, sorprendiendo a Rosa ya que pensaba que seguía en Cuba, y se da cuenta de que Gabi estaba diciendo la verdad sobre su misión. Gabi se derrumba y le dice a Rosa que solo quería que Marta supiera que Andrés la quería ya que nunca pudo decirle a Carlos que lo amaba antes de que muriera. Rosa dice que su padre sabía que siempre la quiso, y va a abrazar a Gabi y a Vivo. Luego da la vuelta al coche y ven el final del espectáculo de Marta donde interpreta la canción de Andrés.

Vivo vuelve a casa con Gabi y ahora va con ella a la plaza del pueblo para actuar ("One of a Kind (Reprise)"), acompañada por los Sand Dollars, Rosa e incluso Marta. El público los adora y Vivo ha encontrado una nueva familia.