Wade Wilson, alias Deadpool (Ryan Reynolds), está siendo llevado por el taxista Dopinder (Karan Soni) y le está dando consejos románticos.

Se desata una gran pelea entre Deadpool y el grupo de mercenarios que siguen al SUV.

Deadpool exige que le digan dónde está "Francis". Finalmente localiza a Francis y está a punto de detenerlo cuando lo interrumpen dos miembros de los X-Men.

Su interferencia le permite a Francis escapar. Colossus le pide a Deadpool que se una a los X-Men, pero se niega.

Deadpool rompe la cuarta pared y nos cuenta su historia original.

Wilson era un soldado de élite de fuerzas especiales que se retiró para trabajar como mercenario de poca monta. Se encuentra con una prostituta llamada Vanessa (Morena Baccarin) y la pareja se enamora y comienza a vivir vidas más sanas.

Wilson es diagnosticado poco después con un cáncer intratable en todo su cuerpo. Aunque Vanessa le ruega que se quede con ella, Wilson se va mientras ella está durmiendo y se alista en una organización secreta que promete curar su cáncer y otorgarle superpoderes si él les sirve como soldado.

Wilson es trasladado a una instalación oculta dirigida por un médico llamado Ajax (Ed Skrein) y Angel Dust (Gina Carano).

Ajax desarrolló un método para activar genes mutantes latentes en humanos utilizando una forma de tortura intensa y manipulación genética. Luego colocan un collar de control en el sujeto y los obligan a ser asesinos a sueldo.

El propio Ajax ha despertado sus genes mutantes, desarrollando una incapacidad para sentir cualquier dolor.

Finalmente, despiertan los genes mutantes de Wilson, quién obtiene una increíble capacidad de curación que también cura su cáncer.

El proceso también deja a Wilson horriblemente desfigurado, una condición que Ajax alardea de que puede (pero no) curar.

Wilson finalmente se entera de que el verdadero nombre de Ajax es Francis y trata de escapar y obligar a Francis a curar sus deformidades.

Francis evita que Wilson se escape (la instalación es destruida en la batalla) y aparentemente lo mata, sin darse cuenta de que Wilson ahora es inmortal.

Wilson se recupera de sus heridas y se vuelve a conectar con Weasel. También se muda con una anciana ciega / traficante de drogas llamada Blind Al (Leslie Uggams).

Él no puede acercarse a Vanessa, preocupado de que ella se horrorice por su cuerpo desfigurado. En cambio, Wilson dedica su vida a rastrear a Francis (lo que lleva a la escena inicial de la autopista).

Deadpool está abatido por no haber podido atrapar a Francis y obtener su cura. Se entera de que después de la batalla en la carretera, Francis secuestró a Vanessa y la retiene como rehén.

Dopinder lleva a Deadpool, Colossus y Negasonic al encuentro de Ajax, Angel Dust y algunos hombres armados.

Se desata una pelea durante la cual Negasonic y Colossus eliminan a Angel Dust. Deadpool mata a todos los hombres armados (excepto a uno llamado "Bob").

Deadpool y Ajax. Ese le revela que nadie puede curar las deformidades.

Colossus le da a Deadpool un discurso heroico que insta a Wilson a superar todo lo que se le ha hecho y le perdone la vida a Francis. Deadpool se aburre durante el discurso y mata a Ajax.

Colossus y Negasonic prometen convertir a un Deadpool aún reacio en un X-Man antes de irse (y Deadpool promete intentar ser más heroico en el futuro).

Vanessa se acerca y se quita la máscara de Deadpool para enseñarle que se ha engrapado una foto de la cara de Hugh Jackman a la suya. Ella se arranca esta segunda máscara y lo besa cuando los créditos comienzan a aparecer.

En la escena posterior a los créditos, Deadpool explica que el estudio se ha quedado sin dinero y no puede proporcionar una escena adecuada.