1989 - Una mujer llama al 911 y confiesa haber matado a tres personas con una voz sin emociones. El video de la escena del crimen de la policía camina por la residencia y muestra los restos ensangrentados de dos sacerdotes y una monja antes de que una mujer corra a la cámara. La mujer, Maria Rossi, es puesta bajo custodia.

Isabella Rossi, la hija de Maria, es presentada en 2009 como participante en un documental. Quiere saber más sobre lo que le pasó a su madre. Michael Schaefer es el camarógrafo. Entrevistas con un neurólogo y un exorcista católico especulan sobre la naturaleza de la aflicción de María. Tras ser declarada inocente por demencia, María fue trasladada al Hospital Centrino de Criminales Dementes en Italia. En mayo de 2009, el padre de Isabella le contó sobre el intento de exorcismo de su madre y las muertes resultantes. Ahora es diciembre.

Isabella visita la Escuela Vaticana de Exorcismo después de que la iglesia la contacta para decirle que el exorcismo de su madre nunca fue autorizado. En la escuela, Isabella asiste a una conferencia que discute la posesión y transferencia demoníaca múltiple, que es cuando un demonio salta de una persona a otra. En el aula, y durante una comida posterior, los sacerdotes de la escuela discuten respetuosamente sobre la psicología frente a la posesión genuina.

Isabella visita el hospital Centrino para ver a su madre. María muestra cruces invertidas raspadas en su brazo y una tallada en el interior de su labio inferior. Su madre también le muestra a Isabella un cuadro que hizo de su familia, aunque no sabe quién es Isabella y afirma que no tiene una hija. Le susurra algo a Isabella antes de gritar alocadamente, terminando la sesión. Isabella se cruza con una espeluznante monja ciega en la calle. Luego se pone en contacto con el Padre David Keane, MD, y el Padre Ben Rawlings, dos sacerdotes que conoció en la conferencia, para aprender más sobre los exorcismos. Los dos sacerdotes hablan de sus antecedentes antes de revisar la cinta del encuentro de Isabella con María. Isabella les cuenta que su madre susurró sobre un aborto que Isabella tuvo y del que María no podía saber.

Los dos sacerdotes le muestran a Isabella su equipo de investigación y materiales sobre exorcismos que están realizando sin el conocimiento de la iglesia. La llevan a presenciar un exorcismo real en el que la víctima se retuerce en posiciones retorcidas y trepa por una pared antes de ser sometida.

La diócesis de Roma rechaza la petición de Isabella de revisar el caso de su madre. Ben quiere ayudar, pero David se preocupa por su trabajo si la iglesia se entera de lo que están haciendo. Arreglan que se intente un exorcismo en María en el hospital. Durante el rito, María da a entender que Ben no puede estar en gracia de Dios por algo de su pasado. Entonces ella rompe sus ataduras y sale volando de la mesa. Mientras intentan atarla de nuevo, ella muestra una fuerza sobrenatural, empujando a Ben y haciéndole volar contra la pared opuesta. María comienza a atraer a su hija cantando "Itsy Bitsy Spider", pero Ben saca a Isabella de ahí. Eventualmente, los médicos entran y cierran todo.

A pesar de las pruebas grabadas, el doctor no cree que María esté poseída, pero su referencia permitirá a Isabella traer a su madre de vuelta a los Estados Unidos. Mientras revisa la cinta del hospital, Ben identifica cuatro voces, indicando que múltiples demonios han poseído a María. David se preocupa visiblemente más por su carrera y también sufre una hemorragia nasal.

El hospital revierte su decisión de liberar a María, lo que molesta a Isabella. Isabella más tarde encuentra a David actuando de forma extraña al comer solo en la oscuridad. Miguel acompaña a David en un bautismo en el que David intenta ahogar al bebé. Michael explica más tarde lo que ocurrió en el bautismo de Ben e Isabella. Encuentran a David con los ojos en blanco justo cuando la policía irrumpe por la puerta. David le quita un arma a uno de los oficiales. Ben intenta razonar con él. David le dice a Ben, "le dice que diga 'gracias'", y luego se dispara a sí mismo delante de todos.

Isabella colapsa después del suicidio. Michael y Ben discuten sobre la transferencia demoníaca mientras la siguen al hospital.

Ben le ruega al personal del hospital que le permita llevarse a Isabella. Isabella se enfurece y mata violentamente a uno de los miembros del personal antes de que ella misma se incline hacia atrás y empiece a retorcerse. En la confusión que se produce, Michael y Ben la sacan a rastras del hospital con la intención de llevarla a un sacerdote que pueda ayudarla.

En el coche, Isabella se despierta. Habla con la voz de David y le dice a Ben que sabe que él quería que su tío muriera. Ataca a Michael mientras conduce. Ben intenta controlarla en el asiento trasero mientras la condición física de Michael empieza a empeorar. Michael entonces los conduce hacia el tráfico que viene en dirección contraria y destruye el coche, presumiblemente junto con todos los que están dentro.