En Katmandú, el hechicero Kaecilius y sus fanáticos entran en el complejo secreto Kamar-Taj y decapitan a su bibliotecario. Roban algunas páginas de un antiguo texto místico que pertenece al Antiguo, un hechicero longevo que ha enseñado a todos los estudiantes de Kamar-Taj, incluido Kaecilius, las artes místicas. El Anciano persigue a los traidores, pero Kaecilius y sus seguidores escapan.

En la ciudad de Nueva York, el Dr. Stephen Strange, un neurocirujano rico, aclamado y arrogante, se hiere gravemente las manos en un accidente de coche mientras se dirige a una conferencia, dejándolo permanentemente incapacitado para operar. Su compañera Christine Palmer intenta ayudarle a seguir adelante, pero Strange busca en vano cirugías experimentales para curar sus manos. Strange se entera de la existencia de Jonathan Pangborn, un parapléjico que ha recuperado misteriosamente el uso de sus piernas. Pangborn dirige a Strange a Kamar-Taj, donde es acogido por Mordo, un hechicero a las órdenes de la Anciana. La Anciana demuestra su poder a Strange, revelando el plano astral y otras dimensiones como la Dimensión del Espejo. A regañadientes, acepta entrenar a Strange, cuya arrogancia y ambición le recuerdan a Kaecilius.

Strange estudia con el Anciano y Mordo, y con los libros antiguos de la biblioteca que ahora custodia el Maestro Wong. Strange se entera de que la Tierra está protegida de las amenazas de otras dimensiones por un escudo generado desde tres edificios llamados Sanctums, en Nueva York, Londres y Hong Kong, a los que se puede acceder directamente desde Kamar-Taj. La tarea de los hechiceros es proteger los Sanctums, aunque Pangborn prefiere canalizar la energía mística sólo para volver a caminar. Strange progresa rápidamente, y lee en secreto el texto del que Kaecilius robó páginas, aprendiendo a doblar el tiempo con el místico Ojo de Agamotto. Mordo y Wong advierten a Strange de que no debe romper las leyes de la naturaleza, estableciendo una comparación con el deseo de Kaecilius de tener vida eterna.

Kaecilius utiliza las páginas robadas para contactar con Dormammu de la Dimensión Oscura, donde el tiempo no existe. Kaecilius destruye el Santuario de Londres para debilitar la protección de la Tierra. Los fanáticos atacan entonces el Santuario de Nueva York, matando a su guardián, pero Strange los detiene con la ayuda de la Capa de Levitación, sólo para ser herido gravemente durante una escaramuza. Se teletransporta de vuelta al hospital, donde Palmer le salva. Al regresar al Sanctum, Strange revela a Mordo que la Anciana ha estado extrayendo poder de la Dimensión Oscura para mantener su larga vida, y Mordo se desilusiona con la Anciana. Tras una pelea en la Dimensión Espejo de Nueva York, Kaecilius hiere mortalmente al Anciano y escapa a Hong Kong. Antes de morir, le dice a Strange que él también tendrá que saltarse las reglas para complementar la firmeza de Mordo con el fin de derrotar a Kaecilius. Strange y Mordo llegan a Hong Kong y encuentran a Wong muerto, el Sanctum destruido y la Dimensión Oscura engullendo la Tierra. Strange utiliza el Ojo para invertir el tiempo y salvar a Wong, luego entra en la Dimensión Oscura y crea un bucle temporal en torno a sí mismo y a Dormammu. Después de matar repetidamente a Strange en vano, Dormammu finalmente cede a la exigencia de Strange de que deje permanentemente la Tierra y se lleve a Kaecilius y a sus fanáticos a cambio de que Strange rompa el bucle.

Desilusionado por el hecho de que Strange y el Anciano desafíen las leyes de la naturaleza, Mordo renuncia a su carrera de hechicero y se marcha. Strange devuelve el Ojo a Kamar-Taj y se instala en el Sanctum de Nueva York para continuar sus estudios con Wong. En una escena a mitad de los créditos, Strange decide ayudar a Thor, que ha traído a su hermano Loki a la Tierra para buscar a su padre, Odín. En una escena posterior a los créditos, Mordo se enfrenta a Pangborn y le roba la energía mística que utiliza para caminar, diciéndole que la Tierra tiene "demasiados hechiceros".