Bartleby y Loki son ángeles caídos, desterrados eternamente del Cielo a Wisconsin por insubordinación, después de que un ebrio Loki dimitiera como Ángel de la Muerte por sugerencia de Bartleby. En un artículo de periódico que llega de forma anónima, los ángeles descubren un camino de vuelta a casa: El cardenal Ignatius Glick está rededicando su iglesia en Red Bank, Nueva Jersey, a la imagen del "Buddy Christ". Cualquiera que entre en la iglesia durante las festividades de rededicación recibirá una indulgencia plenaria, remitiendo todos los pecados. Si los ángeles desterrados se sometieran a este rito -y luego murieran después de transmutarse en forma humana-, Dios no tendría más remedio que permitirles el reingreso al Cielo. El demonio Azrael y las trillizas de Estigia, tres adolescentes rufianes que sirven a Azrael en el infierno, los animan.

Bethany Sloane, una desanimada consejera de una clínica de abortos, asiste a un servicio en su iglesia de Illinois. Se solicitan donaciones para una campaña para impedir que un hospital de Nueva Jersey desconecte el soporte vital de John Doe Jersey, un vagabundo que fue golpeado hasta el coma por las trillizas. Metatrón -un serafín y la voz de Dios- se le aparece a Bethany en una columna de fuego y le explica que si Bartleby y Loki consiguen volver a entrar en el Cielo, anularán la palabra de Dios, refutarán el concepto fundamental de la omnipotencia de Dios y anularán toda la existencia. Bethany, ayudada por dos profetas, debe detener a los ángeles y salvar el universo.

Convertida en objetivo, Bethany es atacada por los trillizos, que son ahuyentados por los dos profetas anunciados, los drogadictos Jay y Bob el Silencioso. A Bethany y los profetas se les unen Rufus, el decimotercer apóstol, y Serendipity, la musa de la inspiración creativa, que ahora trabaja en un club de striptease en busca de su propia inspiración. Azrael convoca al Gólgota, una vil criatura hecha de excrementos humanos, pero Bob lo inmoviliza con un ambientador en aerosol.

En un tren hacia Nueva Jersey, una Bethany borracha revela su misión a Bartleby, que intenta matarla; Bob echa a los ángeles del tren. Bartleby y Loki se dan cuenta ahora de las consecuencias de su plan; Loki no quiere formar parte de la destrucción de toda la existencia, pero Bartleby sigue enfadado con Dios por su expulsión, y por conceder el libre albedrío a los humanos mientras exige la servidumbre de los ángeles, y resuelve seguir adelante.

En Nueva Jersey, Bethany se pregunta por qué ha sido llamada a salvar el universo; ¿por qué no puede hacerlo Dios mismo? Metatron admite que el paradero de Dios es desconocido; desapareció mientras visitaba Nueva Jersey en forma humana para jugar al skee ball. La tarea recae en Bethany porque -ahora se entera- es el último vástago, un pariente sanguíneo lejano pero directo de Jesús.

El grupo no consigue convencer a Glick de que cancele la celebración. Jay roba uno de los palos de golf de Glick. La única opción que les queda es mantener a los ángeles fuera de la iglesia, pero Azrael y los trillizos los atrapan en un bar para impedirlo. Azrael revela que envió el recorte de noticias a los ángeles; prefiere acabar con toda la existencia antes que pasar la eternidad en el infierno. Bob mata a Azrael con el palo de golf, que Glick había bendecido para mejorar su juego. Bethany bendice el contenido del fregadero del bar y los demás ahogan a los trillizos en el agua bendita. Corren hacia la iglesia, donde Bartleby ha matado a Glick, a sus feligreses y a varios transeúntes. Cuando Loki (que ahora no tiene alas y, por tanto, es mortal, con conciencia) intenta detenerlo, Bartleby también lo mata.

Todo parece perdido; Jay intenta seducir a Bethany antes de que toda la existencia termine. Cuando él menciona a John Doe Jersey, Bethany finalmente reúne todas las pistas. Ella y Bob corren hacia el hospital, mientras los demás intentan evitar que Bartleby entre en la iglesia. Pero al hacerlo, Jay destruye sus alas con disparos automáticos, haciéndolo también mortal. Bethany desconecta el soporte vital de John, liberando a Dios, pero matándose a sí misma. Bartleby llega a la entrada de la iglesia donde se enfrenta a Dios, manifestado en forma femenina, que lo aniquila con su voz. Bob llega con el cuerpo sin vida de Bethany; Dios la resucita y concibe un niño -el nuevo último vástago- en su vientre. Dios, Metatrón, Rufus y Serendipity regresan al Cielo, dejando a Bethany y a los profetas reflexionando sobre el pasado y el futuro.