En el Wyoming de 1899, Butch Cassidy es el afable, inteligente y hablador líder de la banda de forajidos Hole-in-the-Wall. Su compañero más cercano es el lacónico "Sundance Kid", de tiro libre. Los dos regresan a su escondite en Hole-in-the-Wall (Wyoming) para descubrir que el resto de la banda, irritada por las largas ausencias de Cassidy, ha elegido a Harvey Logan como su nuevo líder.

Logan desafía a Cassidy a una pelea de cuchillos por el liderazgo de la banda. Cassidy le vence utilizando trucos, pero acepta la idea de Logan de robar el tren Union Pacific Overland Flyer tanto en su recorrido hacia el este como hacia el oeste, estando de acuerdo en que el segundo robo sería inesperado y probablemente cosecharía aún más dinero que el primero.

El primer robo sale bien. Para celebrarlo, Cassidy visita un burdel favorito en un pueblo cercano y observa, divertido, cómo el alguacil del pueblo intenta sin éxito organizar un pelotón para rastrear a la banda, sólo para que un simpático vendedor de bicicletas (lo llama "el futuro") le secuestre su dirección a los habitantes del pueblo. Sundance visita a su amante, la maestra Etta Place, y pasan la noche juntos. Cassidy se une a ellos a la mañana siguiente y lleva a Place a dar un paseo en su nueva bicicleta.

En el segundo atraco al tren, Cassidy utiliza demasiada dinamita para abrir la caja fuerte, que es mucho más grande que la del trabajo anterior. La explosión derriba el vagón de equipaje en el proceso. Mientras la banda se apresura a recoger el dinero, llega un segundo tren con un equipo de seis hombres de la ley. La brigada persigue tenazmente a Cassidy y Sundance, que intentan varias artimañas para escapar, todas ellas fallidas. Intentan esconderse en el burdel y luego pedir amnistía al amable sheriff Bledsoe, pero éste les dice que tienen los días contados y que lo único que pueden hacer es huir.

Mientras el pelotón sigue persiguiéndolos, a pesar de todos los intentos por eludirlos, Cassidy y Sundance determinan que el grupo incluye al renombrado rastreador indio "Lord Baltimore" y al implacable agente de la ley Joe Lefors, reconocible por su skimmer blanco. Finalmente, eluden a sus perseguidores saltando desde un acantilado a un río muy abajo. Se enteran por Place de que el jefe de la Union Pacific, E. H. Harriman, ha pagado a la partida para que les siga el rastro hasta que los maten.

Cassidy convence a Sundance y a Place de que los tres deben ir a Bolivia, que él ve como un paraíso para los ladrones. A su llegada, Sundance está consternado por las condiciones de vida y mira el país con desprecio, pero Cassidy sigue siendo optimista. Descubren que saben muy poco español para llevar a cabo un atraco a un banco, así que Place intenta enseñarles el idioma. Con ella como cómplice, se convierten en exitosos ladrones de bancos conocidos como Los Bandidos Yanquis. Sin embargo, su confianza disminuye cuando ven a un hombre que lleva un sombrero blanco (la firma del decidido agente de la ley Lefors) y temen que la partida de Harriman siga tras ellos.

Cassidy sugiere "ir de frente", y él y Sundance consiguen su primer trabajo honrado como guardias de nómina para una empresa minera. Sin embargo, son emboscados por los bandidos locales en su primera misión y su jefe, Percy Garris, es asesinado. Matan a los bandidos, la primera vez que Cassidy dispara a alguien. El lugar les recomienda la agricultura o la ganadería como otras líneas de trabajo, pero llegan a la conclusión de que la vida recta no es para ellos. Al intuir que les matarán si vuelven a robar, Place decide volver a Estados Unidos.

Cassidy y Sundance roban una nómina y un burro utilizado para transportarla, y llegan a un pequeño pueblo. Un niño reconoce la marca del ganado del burro y alerta a la policía local, lo que provoca un tiroteo con los forajidos. Cassidy tiene que hacer una carrera desesperada hasta el burro para conseguir munición, mientras Sundance hace fuego de cobertura. Heridos, los dos hombres se refugian en un edificio cercano. Cassidy sugiere que el próximo destino del dúo sea Australia. Mientras tanto, sin que los dos lo sepan, la policía local ha llamado al ejército boliviano para que se ocupe de los dos forajidos. Confiando en su capacidad para escapar, la pareja sale del edificio, con las armas en ristre, directamente hacia una lluvia de balas de las tropas masivas que han ocupado todos los miradores de los alrededores. La película termina en un fotograma congelado, mientras se escuchan los sonidos de las tropas bolivianas disparando sobre los condenados forajidos.