Matthew Van Helsing, descendiente del médico holandés del siglo XIX Abraham Van Helsing, es propietario de una tienda de antigüedades construida sobre el solar de la Abadía de Carfax, en Londres, en el año 2000. Una noche, con Van Helsing en el piso de arriba, su secretaria, Solina, permite que un grupo de ladrones, dirigidos por su novio, Marcus, entren en la tienda. Los ladrones se infiltran en la bóveda subterránea de alta seguridad de la tienda y encuentran un ataúd de plata sellado y protegido por un sistema de defensa mortal. Basándose en el nivel de seguridad que rodea al ataúd, Solina y Marcus deciden que el ataúd debe contener un contenido valioso, por lo que escapan con él y huyen a Nueva Orleans. Cuando Van Helsing descubre que el ataúd ha sido robado, se sube a un avión con destino a América, diciéndole a su aprendiz, Simon Sheppard, que se quede en Londres. Simon, ignorando estas instrucciones, sigue a su mentor.

A bordo de su avión, uno de los ladrones consigue abrir el ataúd, revelando el cuerpo dormido del Conde Drácula. Drácula despierta y ataca y convierte a los ladrones y a Solina, haciendo que el avión se estrelle en los pantanos de Luisiana. Drácula sobrevive al accidente, convierte a la reportera de noticias Valerie Sharpe que está informando del accidente, mata a su camarógrafo y viaja a Nueva Orleans, donde viven las estudiantes universitarias Mary Heller y Lucy Westerman. Alejada de su familia, Mary ha tenido recientemente pesadillas con un hombre extraño y aterrador: Drácula.

Van Helsing y Simon llegan a Nueva Orleans y destruyen a los vampiros recién convertidos que quedan en la estela de Drácula, excepto Solina y Marcus. Después, Van Helsing le revela a Simon que en realidad es el Abraham Van Helsing original, que derrotó a Drácula en 1897. Como no pudo destruir a Drácula de forma permanente, Van Helsing escondió el cadáver y prolongó su propia vida inyectándose regularmente la sangre de Drácula (filtrada mediante sanguijuelas) hasta que, un día, pudo descubrir la forma de matar a Drácula de forma permanente. A Simon le intriga saber por qué Drácula odia todo lo cristiano y se pregunta por qué también es especialmente vulnerable a la plata. Van Helsing también le habla a Simon de su hija, Mary, cuya madre se la llevó de Inglaterra después de que saliera a la luz la verdad sobre su identidad. Como Mary fue concebida después de que Van Helsing comenzara sus inyecciones, comparte la sangre y un vínculo telepático con Drácula, que percibe su existencia y está en Nueva Orleans para encontrarla.

Van Helsing y Simon intentan llegar a Mary antes que Drácula, pero no lo consiguen antes de que éste convierta a Lucy en vampiro. Drácula y sus tres nuevas novias, Solina, Lucy y Valerie, acorralan a Van Helsing y lo matan. Simon y Mary escapan, sólo para que Drácula los capture poco después. En un tejado, Drácula transforma a María y le revela su verdadera identidad: el apóstol Judas Iscariote, que traicionó a Jesús por un soborno de treinta piezas de plata. Después de que Jesús fuera crucificado, Judas trató de ahorcarse por vergüenza, pero la cuerda se rompió y Dios lo maldijo a vivir para siempre como vampiro. María comprende por fin por qué el legendario vampiro es vulnerable a la plata y odia la iconografía cristiana. Solina y Lucy aparecen con Simon, que ha matado antes a Valerie con una estaca, y Drácula le dice a Mary que le muerda. Sin embargo, Mary finge el mordisco, y juntos ella y Simon matan a las dos novias restantes. Un enfurecido Drácula intenta arrojar a Mary desde la azotea, pero Mary envuelve un cable de un gran crucifijo alrededor del cuello de Drácula, y ambos caen del tejado. Drácula se cuelga como intentó hacerlo dos mil años antes, pero la cuerda no se rompe esta vez, y se quema con la primera luz del sol.

Mary sobrevive a la caída y se cura de su vampirismo al decir Drácula "te libero" antes de morir. Al final, ella duda de si el sol ha matado realmente a Drácula. Abrazando su herencia como Van Helsing, devuelve las cenizas de Drácula a la bóveda bajo la Abadía de Carfax y jura velar por ellas en caso de que vuelva a resucitar.