La película cuenta dos historias con treinta años de diferencia, ambas protagonizadas por Karamakate, un chamán amazónico y último superviviente de su tribu. Viaja con dos científicos, primero con el alemán Theo von Martius en 1909 y luego con un estadounidense llamado Evan en 1940, para buscar la rara yakruna, una planta sagrada (ficticia).

Theo, un etnógrafo de Tubinga que ya lleva varios años residiendo en el Amazonas, está muy enfermo y viaja en canoa con sus notas de campo y una lugareña occidentalizada llamada Manduca a la que había salvado de la esclavitud en una plantación de caucho. Karamakate le prolonga la vida, echándole un polvo blanco llamado "s3 men del sol" (posiblemente un alucinógeno hecho de virola) por la nariz, pero es reacio a relacionarse con un occidental y rechaza su dinero. Theo busca la yakruna como única cura para su enfermedad y los tres parten en la canoa para buscarla.

Muchos años después, un botánico estadounidense, Evan, se acerca a un Karamakate mucho más viejo que, al parecer, ha olvidado las costumbres de su propio pueblo. Evan dice que espera completar la búsqueda de Theo y Karamakate le ayuda, de nuevo a regañadientes, diciendo que sus conocimientos se han agotado. Evan tiene un libro del último viaje de Theo, que su ayudante había enviado a Europa, ya que no sobrevivió a la selva. El libro incluye una imagen de Karamakate, al que se refiere como su chullachaqui, un término nativo para referirse al espíritu hueco. Karamakate accede a ayudarle sólo cuando Evan se describe como alguien que se ha dedicado a las plantas, aunque el verdadero propósito de Evan es en realidad conseguir árboles de caucho libres de enfermedades, ya que los suministros de caucho de Estados Unidos procedentes del sudeste asiático habían disminuido debido al avance de los japoneses en la guerra.

Ambas expediciones cuentan con una misión católica española junto a un afluente del Amazonas, dirigida en 1909 por un sádico y solitario sacerdote español que golpea a los niños huérfanos por cualquier comportamiento "pagano", y en 1940 por un delirante personaje brasileño que se cree el Mesías. Sólo confía en los visitantes cuando cree que son los Reyes Magos bíblicos, pero Karamakate se gana su respeto cuando cura a su mujer. A estas alturas, los niños de 1909 se han convertido en acólitos perturbados y violentos.

En 1909, nos encontramos con Theo, enfermo y huido de la Misión, llegando a un puesto fronterizo a punto de ser invadido por soldados colombianos durante el auge del caucho en el Amazonas, donde la sagrada yakruna está siendo abusada por hombres borrachos, y cultivada, en contra de las tradiciones locales. Karamakate se enfurece y lo destruye. En 1940, Karamakate muestra a Evan el origen de la planta en unas llamativas montañas en forma de cúpula (Cerros de Mavecure), supuestamente el hogar de la yakruna. Le revela una flor de yakruna que está en la última planta -ha destruido todas las demás- y la prepara para Evan. El preparado, al ser alucinógeno, ayuda a Evan a vivir una experiencia superconsciente. Aunque la mayor parte de la película es en blanco y negro, una parte de esta experiencia se muestra en color para indicar su intensidad. La película termina con un Evan transformado que permanece enamorado de un grupo de mariposas.