La película está narrada por Enzo (voz de Kevin Costner), el amado y leal perro de Denny (Milo Ventimiglia). Denny es un piloto de carreras e instructor que adopta a Enzo como cachorro y lo lleva al hipódromo en cada oportunidad. Cuando Denny se conoce, se enamora y se casa con Eve (Amanda Seyfried), Enzo siente algunos celos, pero cuando finalmente tienen una hija llamada Zoe, Enzo la quiere tanto que acepta a Eve. Cuando Zoe tiene unos 7 años, Enzo detecta un olor extraño que proviene de Eve, que lleva semanas experimentando dolores de cabeza. A Eve se le diagnostica un tumor cerebral después de que colapse mientras hacía senderismo con Enzo. Se somete a cirugía y quimioterapia y está en el hospital durante semanas. Cuando Eve es dada de alta del hospital, sus padres Maxwell y Trish, a quienes Enzo se refiere como "los gemelos", animan a Denny a que Eve y Zoe vivan con ellos. Maxwell desaprueba a Denny y su altamente peligrosa profesión y siente que Denny no está en condiciones de cuidar de su esposa e hija.

Eve muere una noche mientras Enzo vigila aquí e inmediatamente después del funeral, Maxwell y Trish le dicen a Denny que lo demandan por la custodia legal de Zoe. Las cosas se calientan entre Denny y Maxwell, y Maxwell cae en un muro de piedra cuando Denny lo rechaza frustrantemente. Denny es entonces arrestado por asalto y se le prohíbe ver a Zoe por 90 días. Durante este tiempo, Zoe cree que su padre está corriendo en Europa y Enzo se queda con un amigo. Enzo la visita varias veces a la casa de Maxwell y Trish, e incluso se esfuerza por ensuciar su alfombra como venganza por lo mal que tratan a Denny.

Los padres de Eve intentan ofrecer términos a Denny donde él puede tener derechos de visita a Zoe mientras ellos retienen la custodia del alma, pero Enzo agarra y destruye los documentos legales que acuerdan esto. Denny lo toma como una señal para luchar por su hija y van a juicio. Mientras Trish está en el estrado y se le pide que dé su testimonio sobre la supuesta agresión, dice la verdad diciendo que nunca lo presenció. El juez entonces desestima el caso, y Denny, Zoe y Enzo se reúnen.

A esta altura, Enzo tiene más de 10 años y ha disminuido considerablemente su velocidad debido a un desafortunado accidente de auto en el que fue golpeado mientras corría con Denny. Está claro que Enzo se está muriendo y narra que está listo para morir y pasar a su próxima vida donde confía en que ha aprendido lo suficiente para ser humano. Denny sorprende a Enzo llevándolo a la pista en un auto de techo abierto y a medida que avanzan en las curvas, Enzo es el más feliz que ha sido.

En 8 años, Denny y Zoe se han mudado a Italia, donde Denny es piloto de Ferrari. Le presentan a un joven fan de 8 años que se llama Enzo y Denny siente una conexión con él y dice que le recuerda a "un viejo amigo".