En 1969, cuatro amigas, Annie, Brenda, Elise y Cynthia, se gradúan en el Middlebury College. Durante un brindis con champán, Cynthia les hace prometer que siempre estarán ahí para las demás y se hace una foto de grupo.

En el presente, las cuatro mujeres han perdido el contacto. Cynthia se entera por la prensa sensacionalista de que su ex marido se ha vuelto a casar con una mujer mucho más joven y atractiva. Envía notas a Annie, Brenda y Elise y luego se suicida. Devastadas por la muerte de Cynthia, las tres amigas se reúnen en su funeral y se enteran de los problemas matrimoniales de cada una en el almuerzo posterior. Annie está separada de su marido, Aaron, un ejecutivo publicitario, y está en terapia por problemas de autoestima. Elise es una actriz alcohólica ganadora de un Oscar que se está divorciando de su marido, el productor de cine Bill, y recurre a la cirugía plástica para mantener su carrera en declive. Brenda tiene problemas económicos tras divorciarse de su marido, Morty, que dirige una exitosa cadena de tiendas de electrónica.

Después del funeral, Aaron sorprende a Annie pidiéndole el divorcio para poder estar con su terapeuta. Elise se reúne con un director de cine que le dice que se imagina a ella interpretando a la madre del protagonista de su próxima película. Mientras va de compras, Brenda se encuentra con Morty y su bella y mucho más joven novia, Shelly, que insulta el peso de Brenda.

Las mujeres vuelven a unirse cuando reciben las notas que Cynthia envió por correo antes de su muerte, en las que describe su soledad por su amistad. Forman el Club de las Primeras Esposas para obtener la restitución de sus maridos.

Brenda y Annie se enteran por el tío de Brenda, relacionado con la mafia, de que la primera tienda de electrónica de Morty vendía productos robados y que sus libros son fraudulentos. La hija de Annie, que consigue un trabajo en la agencia de publicidad de su padre para espiar a su padre para Annie, revela que los socios de Aaron quieren vender su parte de la agencia. Annie elabora un plan con Elise por el que ésta liquida todos los activos valiosos de Bill adquiridos durante su matrimonio y los vende por un dólar a Annie, que luego los subasta y utiliza las ganancias para comprar a los socios de Aaron. Incapaz de encontrar información sobre el chantaje a Bill, Elise se enzarza en una cruel pelea con Brenda y Annie mientras beben. Annie contempla la posibilidad de abandonar el Club, pero Brenda y Elise la convencen de que se quede, prometiendo Elise que estará sobria.

Elise se reúne con la joven y atractiva novia de Bill, Phoebe, que está programada para interpretar al personaje principal de la película para la que Elise se presenta para el papel de la madre. Descubre que Phoebe es menor de edad y amenaza a Bill con hacerla pública si no la ayuda a ella, a Brenda y a Annie a financiar una organización sin ánimo de lucro dedicada a ayudar a las mujeres maltratadas. Brenda amenaza igualmente con sacar a la luz la evasión de impuestos de Morty y Annie impide que Aaron se marche de la agencia de publicidad aportando una cuenta multimillonaria propia. Bill, Aaron y Morty aceptan las exigencias de las mujeres.

Brenda, Annie y Elise utilizan el dinero de sus maridos para crear el Centro de Crisis para Mujeres Cynthia Swann Griffin. En la celebración de la inauguración, Brenda y Morty parecen encaminados a la reconciliación, con Morty frustrado por la necesidad de Shelly; más tarde coquetea con Bill. Elise protagoniza una exitosa obra de Broadway y sale con uno de sus compañeros de reparto, y una confiada Annie rechaza la petición de Aaron de volver con ella. Las mujeres cierran el centro y bailan por la calle cantando "You Don't Own Me".