Frankenstein comienza con Edward Van Sloan saliendo de detrás de una cortina para romper la cuarta pared y hacer una breve advertencia al público:

¿Cómo está usted? El Sr. Carl Laemmle considera que sería poco amable presentar esta película sin una palabra de advertencia amistosa: Estamos a punto de revelar la historia de Frankenstein, un hombre de ciencia que intentó crear un hombre a su imagen y semejanza sin contar con Dios. Es una de las historias más extrañas jamás contadas. Trata de los dos grandes misterios de la creación: la vida y la muerte. Creo que te emocionará. Puede que te escandalice. Puede que incluso les horrorice. Así que, si alguno de ustedes siente que no quiere someter sus nervios a semejante tensión, ahora es su oportunidad, bueno... se lo advertimos.

En un pueblo de los Alpes bávaros, Henry Frankenstein y su ayudante Fritz, un jorobado, reconstruyen un cuerpo humano. Algunas de las partes son de cuerpos recién enterrados, y otras de cuerpos de criminales recientemente ahorcados. En un laboratorio que ha construido en el interior de una torre de vigilancia, Henry desea crear un humano, dándole vida a este cuerpo mediante dispositivos eléctricos. Todavía necesita un cerebro para su creación. En una escuela cercana, el antiguo profesor de Henry, el Dr. Waldman, muestra a su clase el cerebro de un ser humano normal y el cerebro corrompido de un criminal para comparar. Henry envía a Fritz a robar el cerebro sano de la clase de Waldman. Fritz lo daña accidentalmente y le trae a Henry el cerebro corrupto.

Elizabeth, la prometida de Henry, habla con su amigo Victor sobre las peculiares acciones del científico y su reclusión. Elizabeth y Víctor piden ayuda a Waldman para entender el comportamiento de Henry, y éste les revela que es consciente de que Henry desea crear vida. Preocupados por Henry, llegan al laboratorio justo cuando hace sus últimos preparativos, con el cuerpo sin vida sobre una mesa de operaciones. Mientras se desata una tormenta, Henry invita a Elizabeth y a los demás a observar. Henry y Fritz elevan la mesa de operaciones hacia una abertura en la parte superior de la torre. La criatura y el equipo de Henry quedan expuestos a la tormenta eléctrica y se potencian, dando vida a la criatura.

El Monstruo de Frankenstein, a pesar de su forma grotesca, parece una creación inocente e infantil. Henry lo acoge en su laboratorio y le pide que se siente, cosa que hace. Abre el techo, lo que hace que el Monstruo se extienda hacia la luz del sol. Fritz entra con una antorcha encendida, lo que asusta al Monstruo. Henry y Waldman confunden el susto con un intento de ataque y lo encadenan en el calabozo, donde Fritz lo antagoniza con la antorcha. Al oír los gritos de Fritz en el calabozo, Henry y Waldman bajan corriendo y descubren que el Monstruo ha estrangulado y ahorcado a Fritz. El Monstruo se abalanza sobre los dos, pero éstos lo encierran en su interior. Comprendiendo que el Monstruo debe ser destruido, Henry prepara una inyección de una poderosa droga y los dos conspiran para liberar al Monstruo e inyectarlo mientras ataca. Cuando la puerta se desbloquea, el Monstruo arremete contra Henry mientras Waldman inyecta la droga en la espalda del Monstruo. El Monstruo cae al suelo inconsciente.

Henry se desploma por el cansancio y Elizabeth y el padre de Henry lo llevan a casa. Henry está preocupado por el Monstruo, pero Waldman le asegura que lo destruirá. Mientras Henry está en casa, recuperado y preparándose para su boda, Waldman examina al Monstruo. Mientras se prepara para viviseccionarla, el Monstruo lo estrangula. Escapa de la torre y vaga por el paisaje, encontrando a la joven hija de un granjero, María. Ésta le pide que juegue con ella a un juego en el que lanzan flores a un lago. El Monstruo disfruta del juego, pero cuando se les acaban las flores lanza a María al lago, donde desaparece bajo la superficie. El Monstruo huye.

Una vez terminados los preparativos de la boda, Henry es feliz con Elizabeth. Se van a casar en cuanto llegue Waldman. Víctor se apresura a decir que Waldman ha sido encontrado estrangulado. Henry sospecha del Monstruo. El Monstruo entra en la habitación de Elizabeth, haciéndola gritar. Cuando los buscadores llegan, encuentran a Elizabeth inconsciente. El Monstruo ha escapado.

El padre de María llega con el cuerpo de su hija ahogada. Dice que ha sido asesinada y los habitantes del pueblo forman un grupo de búsqueda para capturar al Monstruo. Durante la búsqueda, Henry es atacado por el Monstruo. El Monstruo deja inconsciente a Henry y lo lleva a un viejo molino. Los campesinos oyen sus gritos y descubren que el Monstruo ha subido a la cima, arrastrando a Henry con él. El Monstruo arroja al científico al suelo. Las aspas del molino frenan su caída y le salvan la vida. Algunos de los aldeanos lo llevan a casa mientras el resto de la multitud incendia el molino de viento, con el Monstruo atrapado en su interior.

En el castillo Frankenstein, el padre de Henry celebra la boda de su hijo recuperado con un brindis por un futuro nieto.